Donepezil là thuốc gì?

Donepezil thuốc được sử dụng trong điều trị các triệu chứng giảm trí nhớ ở mức độ nhẹ hoặc vừa trong bệnh Alzheimer. Vậy, thuốc donepezil có liều dùng như thế nào? Cần những lưu ý gì khi sử dụng? Hãy cùng tìm hiểu những thông tin về thuốc combigan 5ml trong bài viết sau đây để biết donepezil là thuốc gì, công dụng của thuốc donepezil 5 và cách sử dụng như thế nào cho hiệu quả.

Donepezil có thành phần chính là Donepezil hydrochloride thuộc nhóm thuốc hướng tâm thần, được đóng gói dưới dạng viên bao phin hàm lượng 5 mg, 10 mg, 23 mg và viên ngậm hàm lượng 5 mg, 10 mg.

Thuốc Donepezil dùng điều trị triệu chứng và làm giảm tạm thời chứng sa sút trí tuệ thể nhẹ, vừa và nặng trong bệnh Alzheimer (sa sút trí tuệ trước tuổi già hoặc sa sút trí tuệ tuổi già).

• Cơ chế hoạt động

Hoạt chất Donepezil hydrochloride trong Donepezil là một chất ức chế acetylcholinesterase đặc hiệu và có hồi phục, có tác dụng trung tâm. In vitro, chất ức chế enzym Donepezil hydrochloride mạnh hơn gấp 1000 lần so với butyrylcholinesterase - một enzym hiện diện ở bên ngoài hệ thần kinh trung ương là chủ yếu.

Hoạt chất Donepezil hydrochloride với tác dụng tăng cường chức năng cholinergic được được công nhận là có tác dụng điều trị. Quá trình diễn ra bằng cách tăng nồng độ acetylcholine thông qua việc ức chế thuận nghịch quá trình thủy phân của nó bởi men acetylcholinesterase.

• Với những bệnh nhân mất trí nhớ Alzheimer

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân mắc chứng Sa sút trí tuệ Alzheimer tham gia các thử nghiệm lâm sàng, được cho sử dụng 5 mg hoặc 10 mg Donepezil liều duy nhất trong ngày cho thấy tạo ra sự ức chế ở trạng thái ổn định hoạt động của acetylcholinesterase (được đo ở màng hồng cầu) tương ứng với 63,6% và 77,3% thời gian đo sau khi sử dụng thuốc. Donepezil hydrochloride tác động ức chế acetylcholinesterase (AChE) trong tế bào hồng cầu bởi đã được nghiên cứu chứng minh là có sự tương quan với những thay đổi trong ADAS-cog - một thang đo sự nhạy cảm kiểm tra nhận thức.

Sự thiếu hụt acetylcholin do mất chọn lọc các tế bào thần kinh cholinergic ở vỏ não, thùy đỉnh, thùy thái dương, thùy trán, nhân trám và hồi hải mã, và cũng tại các hạch nền và hạ khâu não được thừa nhận là một trong các đặc trưng sinh lý bệnh học đầu tiên của bệnh Alzheimer làm mất trí nhớ và thiếu hụt nhận thức.

Vì vỏ não thiếu hụt chất dẫn truyền thần kinh này đã giải thích được một số biểu hiện lâm sàng của sự sa sút trí tuệ nhẹ và vừa, nên việc tăng cường chức năng cholinergic bằng một thuốc ức chế acetylcholinesterase như tacrin hoặc donepezil là một trong các phương pháp điều trị.

Vì nhiều hệ thống tế bào thần kinh trung tâm cuối cùng đi đến thoái hóa rộng ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, nên về lý thuyết, hiệu lực của các thuốc kháng cholinesterase có thể giảm sút khi bệnh tiến triển và khi còn ít tế bào thần kinh cholinergic hoạt động.

• Đặc tính dược động học
• Hấp thu: Nồng độ của thuốc trong huyết tương đạt được tối đa khoảng 3 đến 4 giờ sau khi uống. Diện tích dưới đường cong và nồng độ trong huyết tương tăng tương ứng với liều lượng. Thời gian bán thải của Donepezil cuối cùng là khoảng 70 giờ, nên việc sử dụng đều đặn liều duy nhất mỗi ngày sẽ dần dần đạt được trạng thái ổn định. Sau khi bắt đầu điều trị cho đến 3 tuần sẽ đạt được trạng thái ổn định gần đúng. Lúc đó nồng độ donepezil hydrochloride trong huyết tương và hoạt động dược lực học trong cơ thể sẽ ít có sự thay đổi hơn..
• Phân bố: Hoạt chất Donepezil hydrochloride liên kết với protein huyết tương lên đến 95%. Hiện cũng chưa có nghiên cứu cụ thể cho thấy sự phân bố của donepezil hydrochloride trong các mô cơ thể khác nhau.
• Chuyển hoá và thải trừ: Hoạt chất Donepezil hydrochloride được bài tiết hoàn toàn nguyên vẹn qua nước tiểu và được chuyển hóa thành nhiều chất chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450. Không có bằng chứng khoa học nào cho thấy sự tái tuần hoàn của donepezil hydrochloride qua gan và bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó.

2.1. Chống chỉ định

Viên nén Donepezil Hydrochloride được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn với Donepezil hydrochloride hoặc với các dẫn xuất piperidine.

2.2. Thận trọng

Donepezil có ảnh hưởng nhẹ hoặc trung bình đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Chứng sa sút trí tuệ có thể gây suy giảm khả năng lái xe hoặc ảnh hưởng đến khả năng sử dụng máy móc. Hơn nữa, donepezil có thể gây mệt mỏi, chóng mặt và co cứng cơ, chủ yếu khi bắt đầu hoặc tăng liều. Bác sĩ điều trị nên thường xuyên đánh giá khả năng tiếp tục lái xe hoặc vận hành các máy móc phức tạp của bệnh nhân dùng donepezil.

Donepezil không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết.

* Cảnh giác

Việc sử dụng Donepezil ở bệnh nhân sa sút trí tuệ nặng Alzheimer, các dạng sa sút trí tuệ khác hoặc các dạng suy giảm trí nhớ khác (ví dụ: suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác), chưa được nghiên cứu.

• Gây mê: Donepezil, như một chất ức chế cholinesterase, có khả năng làm giãn cơ loại succinylcholine quá mức trong khi gây mê.
• Cholinesterase có thể có tác dụng gây rối loạn nhịp tim (ví dụ: nhịp tim chậm). Tiềm năng cho hành động này có thể đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân "hội chứng xoang bệnh" hoặc các tình trạng dẫn truyền tim trên thất khác, chẳng hạn như blốc xoang nhĩ hoặc blốc nhĩ thất.
• Tình trạng tiêu hóa: Những bệnh nhân có nhiều nguy cơ phát triển vết loét, ví dụ như những người có tiền sử bệnh loét hoặc những người đang dùng đồng thời thuốc chống viêm không steroid (NSAID), cần được theo dõi các triệu chứng. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng với Donepezil cho thấy tỷ lệ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết tiêu hóa không tăng so với giả dược.
• Hệ sinh dục: Mặc dù không được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng của Donepezil, thuốc cholinomimetics có thể gây tắc nghẽn đường ra bàng quang.
• Tình trạng thần kinh: Co giật Cholinomimetics được cho là có một số khả năng gây ra co giật toàn thân. Tuy nhiên, biểu hiện của Bệnh Alzheimer có bao gồm cả co giật. Một vài quan niệm cho rằng Cholinomimetics có thể có khả năng làm trầm trọng thêm hoặc gây ra các triệu chứng ngoại tháp
• Hội chứng ác tính an thần kinh (NMS): NMS, một tình trạng có khả năng đe dọa tính mạng và được đặc trưng bởi tăng thân nhiệt, cứng cơ, không ổn định tự chủ, thay đổi ý thức và tăng nồng độ creatine phosphokinase trong huyết thanh, đã được báo cáo là rất hiếm khi xảy ra liên quan đến donepezil, đặc biệt là ở bệnh nhân cũng nhận được thuốc chống loạn thần đồng thời. Các dấu hiệu khác có thể bao gồm myoglobin niệu (tiêu cơ vân) và suy thận cấp. Nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng biểu hiện của NMS, hoặc có biểu hiện sốt cao không rõ nguyên nhân mà không có các biểu hiện lâm sàng khác của hội chứng ác tính này, nên ngừng điều trị.
• Tình trạng phổi: Do tác dụng lợi mật của chúng, thuốc ức chế men cholinesterase nên được kê đơn cẩn thận cho những bệnh nhân có tiền sử hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn.
• Nên tránh sử dụng Donepezil đồng thời với các chất ức chế acetylcholinesterase khác, chất chủ vận hoặc chất đối kháng của hệ thống cholinergic.
• Tá dược: Sản phẩm thuốc Donepezil có chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về thiếu men Lapp lactase, không dung nạp galactose, hoặc kém hấp thu galactose - glucose không nên dùng thuốc này.

2.3. Tác dụng phụ không mong muốn

Thường gặp:

• Thần kinh: Mất ngủ, mệt mỏi, nhức đầu, đau, chóng mặt, choáng váng, tình trạng kích động, giấc mơ khác thường, lú lẫn, dễ xúc động, ảo giác, trầm cảm, rối loạn nhân cách, ngủ lơ mơ, tiếng rên khác thường, hoang tưởng, bồn chồn, hung hăng, lo âu, mất ngôn ngữ, dễ bị kích thích.
• Tim mạch: Tăng huyết áp, hạ huyết áp, đau ngực, rung tâm nhĩ, điện tâm đồ bất thường, phù ngoại biên, phù, suy tim, giãn mạch, ngất.
• Hô hấp: Ho tăng lên, khó thở, viêm phế quản, viêm họng, viêm phổi.
• Tiêu hoá: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, táo bón, đại tiện mất chủ động, chán ăn, giảm cân nặng, khó tiêu, đau thượng vị, viêm dạ dày - ruột, đau răng.
• Da: Vết thâm tím, ngứa, ban, eczema, loét da, mày đay.
• Tiết niệu: Đi tiểu nhiều, đái dầm, tiểu tiện ra máu, tiểu tiện đêm, viêm bàng quang, glucose niệu.
• Xương khớp: Co cứng cơ, viêm khớp, mất điều phối, gãy xương, đau lưng, tăng lactate dehydrogenase, tăng creatine phosphokinase, dáng đi khác thường, dị cảm, run, yếu ớt.
• Mắt: Nhìn mờ, đục thủy tinh thể, kích thích mắt.

Khác:

• Nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, toát mồ hôi, triệu chứng cúm.
• Mất nước, tăng lipid máu, giảm tình dục.
• Tăng alkaline phosphatase.

Ít gặp:

• Động kinh, nhịp tim chậm, loét dạ dày - tá tràng, chảy máu tiêu hóa,

Hiếm gặp:

• Triệu chứng ngoại tháp.
• Đau thắt ngực, block dẫn truyền nhĩ-thất, block xoang - nhĩ.
• Rối loạn chức năng gan.

2.4. Tương tác

Các trường hợp kéo dài khoảng QTc và Torsade de Pointes đã được thống kê khi sử dụng donepezil. Cần thận trọng khi dùng donepezil kết hợp với các sản phẩm thuốc khác có tác dụng kéo dài khoảng QTc và có thể cần theo dõi lâm sàng (ECG). Những ví dụ bao gồm:

• Thuốc điều trị chống loạn nhịp nhóm IA (ví dụ như quinidine)
• Thuốc chống loạn nhịp tim loại III (ví dụ như amiodarone, sotalol)
• Một số thuốc chống trầm cảm (ví dụ: escitalopram, citalopram, amitriptyline)
• Thuốc chống loạn thần khác (ví dụ: dẫn xuất phenothiazin, sertindole, pimozide, ziprasidone)
• Một số loại kháng sinh (ví dụ: clarithromycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin)

Donepezil hydrochloride hay bất kỳ chất chuyển hóa nào của nó không ức chế sự chuyển hóa của theophylline, warfarin, cimetidine hoặc digoxin ở người. Sự chuyển hóa của donepezil hydrochloride không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời cimetidine hay digoxin.

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng mức độ nhỏ 2D6 và isoenzyme 3A4 cytochrome P450 có tham gia vào quá trình chuyển hóa của donepezil. Nghiên cứu tương tác thuốc được thực hiện trong ống nghiệm cho thấy rằng quinidine và ketoconazole, các chất ức chế 2D6 và CYP3A4 tương ứng, có tham gia ức chế chuyển hóa donepezil. Do đó, những chất này và các chất ức chế CYP3A4 khác, chẳng hạn như erythromycin và itraconazole, các chất ức chế CYP2D6, chẳng hạn như fluoxetine có thể ức chế sự chuyển hóa của donepezil.

Trong một nghiên cứu với đối tượng là những người tình nguyện khỏe mạnh, ketoconazole làm tăng nồng độ donepezil trung bình khoảng 30%. Các chất cảm ứng enzym, chẳng hạn như phenytoin, rifampicin, carbamazepine và rượu có thể tác động làm giảm nồng độ của donepezil. Vì mức độ của tác dụng ức chế hoặc gây cảm ứng chưa được biết rõ, nên cẩn thận khi sử dụng các kết hợp thuốc như vậy.

Theo nghiên cứu hoạt chất Donepezil hydrochloride có khả năng gây cản trở cho các loại thuốc có hoạt tính kháng cholinergic. Cũng có khả năng hoạt động hiệp đồng khi điều trị đồng thời với các thuốc như succinylcholine, các chất ức chế cơ thần kinh khác, chất chẹn beta có tác dụng trên dẫn truyền tim hay chất chủ vận cholinergic .

2.5. Quá liều

Khủng hoảng cholinergic xảy ra khi dùng quá liều các chất ức chế cholinesterase, đặc trưng bởi buồn nôn, nôn thực sự, tiết nhiều nước bọt, đổ mồ hôi, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, suy hô hấp và co giật. Tăng yếu cơ là một khả năng có thể xảy ra và có thể dẫn đến tử vong nếu liên quan đến các cơ hô hấp. Khi dùng quá liều Donepezil có thể dùng thuốc kháng cholinergic bậc ba như atropine để làm thuốc giải độc. Khuyến cáo sử dụng atropine sulfat tiêm tĩnh mạch đã được chuẩn độ để phát huy tác dụng: liều khởi đầu từ 1 đến 2 mg IV với các liều tiếp theo dựa trên nghiên cứu lâm sàng.

Khi dùng đồng thời các thuốc lợi mật với thuốc kháng cholinergic bậc bốn như glycopyrrolate có các phản ứng không điển hình về huyết áp và nhịp tim đã được báo cáo.

Các dấu hiệu liên quan đến liều lượng quá liều trên động vật bao gồm giảm vận động tự phát, dáng đi loạng choạng, co giật, hô hấp kém, chảy nước mắt, tiết nước bọt nhiều, run, co giật, co rút và nhiệt độ bề mặt cơ thể thấp hơn.

3.1. Cách dùng

Viên nén Donepezil nên được thực hiện vào buổi tối, ngay trước khi đi ngủ.
Thuốc có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Nên nuốt cả viên thuốc không được chia nhỏ, nghiền nát hoặc nhai.

* Liều dùng cho bệnh Alzheimer từ nhẹ đến trung bình

Liều khởi đầu được đề nghị của Donepezil là 5 mg, dùng một lần mỗi ngày vào buổi tối, ngay trước khi nghỉ hưu. Liều tối đa được đề nghị của Donepezil ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình là 10 mg mỗi ngày. Không nên dùng liều 10 mg cho đến khi bệnh nhân đã dùng liều hàng ngày 5 mg trong 4 đến 6 tuần. Liều lượng vừa phải đến bệnh Alzheimer nặng

Liều khởi đầu được khuyến nghị của viên nén Donepezil hydrochloride là 5 mg, dùng một lần mỗi ngày vào buổi tối, ngay trước khi nghỉ hưu. Liều tối đa được khuyến cáo của viên nén Donepezil hydrochloride ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer từ trung bình đến nặng là 23 mg mỗi ngày. Không nên dùng liều 10 mg cho đến khi bệnh nhân đã dùng liều hàng ngày 5 mg trong 4 đến 6 tuần. Không nên dùng liều 23 mg mỗi ngày cho đến khi bệnh nhân đã dùng liều hàng ngày 10 mg trong ít nhất 3 tháng.

Liều 5 mg / ngày nên được duy trì trong ít nhất một tháng để cho phép đánh giá các đáp ứng lâm sàng sớm nhất đối với điều trị và để đạt được nồng độ donepezil hydrochloride ở trạng thái ổn định. Sau khi đánh giá lâm sàng một tháng về việc điều trị ở liều 5 mg / ngày, có thể tăng liều donepezil lên 10 mg / ngày (liều một lần mỗi ngày). Liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo là 10 mg. Liều lớn hơn 10 mg / ngày chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Việc điều trị nên được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong việc chẩn đoán và điều trị chứng sa sút trí tuệ Alzheimer. Điều trị bằng donepezil chỉ nên được bắt đầu nếu có sẵn người chăm sóc, người sẽ thường xuyên theo dõi lượng thuốc cho bệnh nhân. Điều trị duy trì có thể được tiếp tục. Do đó, lợi ích lâm sàng của donepezil nên được đánh giá lại một cách thường xuyên. Việc ngừng sử dụng nên được xem xét khi không còn bằng chứng về tác dụng điều trị.