Công dụng của thuốc Adakveo

Thuốc adakveo là một loại thuốc được chỉ định để điều trị cơn đau khủng hoảng do bệnh tế bào hình liềm. Hiện nay trên thị trường hiện nay có rất nhiều thông tin về sản phẩm thuốc adakveo tuy nhiên còn chưa đầy đủ. Để hiểu rõ hơn về thuốc adakveo là gì, công dụng của thuốc adakveo là gì, hãy cùng tìm hiểu thêm trong bài viết dưới đây.

Vào ngày 15 tháng 11 năm 2019 Adakveo với thành phần chính là crizanlizumab, là loại thuốc đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ FDA phê chuẩn điều trị bệnh hồng cầu hình liềm có liên kết với protein bám dính tế bào P-selectin – loại tế bào đóng vai trò trung tâm trong các tương tác đa bào có nguy có dẫn đến tắc mạch.

Thuốc dùng cho những bệnh nhân nhi từ 16 tuổi trở lên và người trường thành mắc bệnh hồng cầu hình liềm.

Thuốc đóng gói dưới dạng thuốc tiêm ở dạng dung dịch 100 mg / 10 mL (10 mg / mL) từ trong suốt đến trắng đục, không màu đến màu hơi nâu vàng đựng trong lọ thuỷ tinh một liều.

2.1. Chỉ định của thuốc adakveo

Adakveo được chỉ định để ngăn ngừa tắc mạch máu (VOC) tái phát ở những bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm từ 16 tuổi trở lên. Nó có thể được dùng như một liệu pháp bổ sung cho hydroxyurea / hydroxycarbamide (HU / HC) hoặc đơn trị liệu ở những bệnh nhân có HU / HC không phù hợp hoặc không đủ.

2.2. Cơ chế tác dụng của thuốc adakveo

Crizanlizumab là kháng thể đơn dòng nhân tính IgG2 kappa chọn lọc (mAb) liên kết với P-selectin có ái lực cao và ngăn chặn sự tương tác với các phối tử của nó, bao gồm phối tử P-selectin glycoprotein 1. Crizanlizumab cũng có thể phân ly phức hợp P-selectin / PSGL-1 được tạo sẵn. P-selectin là một phân tử kết dính được biểu hiện trên các tế bào nội mô được hoạt hóa và tiểu cầu. Nó đóng một vai trò thiết yếu trong việc tuyển dụng ban đầu của bạch cầu và tập hợp các tiểu cầu vào vị trí tổn thương mạch máu trong quá trình viêm. Trong trạng thái tiền viêm mãn tính liên quan đến bệnh hồng cầu hình liềm, P-selectin được biểu hiện quá mức và các tế bào máu lưu thông và nội mô được kích hoạt và trở nên siêu truyền. Sự kết dính đa tế bào qua trung gian p-selectin là yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh của tắc mạch và khủng hoảng tắc mạch (VOC).

P-selectin liên kết trên bề mặt của nội mô hoạt hóa và tiểu cầu đã được chứng minh là có hiệu quả ngăn chặn các tương tác giữa các tế bào nội mô, tiểu cầu, hồng cầu và bạch cầu, do đó ngăn ngừa tắc mạch.

Khả năng sinh miễn dịch của ADAKVEO được đánh giá bằng cách sử dụng phương pháp xét nghiệm miễn dịch bắc cầu đã được xác nhận để phát hiện các kháng thể kháng crizanlizumab-tmca liên kết. Trong nghiên cứu đa liều một nhánh, nhãn mở, 0 trong số 45 bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm được điều trị bằng ADAKVEO 5 mg/kg cho kết quả dương tính với kháng thể kháng crizanlizumab-tmca do điều trị gây ra. Trong một nghiên cứu liều đơn trên các đối tượng khỏe mạnh, 1 trong số 61 (1,6%) đối tượng được đánh giá có kết quả dương tính với kháng thể kháng crizanlizumab-tmca do điều trị gây ra.

* Hiệu quả lâm sàng và an toàn của thuốc adakveo

Hiệu quả của crizanlizumab, có hoặc không có HU/HC, được đánh giá trong nghiên cứu quan trọng SUSTAIN, một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, mù đôi, kéo dài 52 tuần ở bệnh nhân hồng cầu hình liềm có tiền sử tắc mạch máu khủng hoảng (VOCs).

Trong nghiên cứu này, VOCs được định nghĩa là những yếu tố dẫn đến một cuộc khám sức khỏe, ghi lại tất cả các cơn đau cấp tính mà không có nguyên nhân nào khác ngoài biến cố tắc mạch cần đến khám sức khỏe và điều trị bằng opioid uống hoặc tiêm hoặc tiêm không steroid - thuốc chống viêm không steroid (NSAID). Theo định nghĩa, hội chứng ngực cấp tính, di chứng gan, lách và suy thận (yêu cầu thăm khám sức khỏe), cũng được coi là VOCs.

Tổng số 198 bệnh nhân bệnh hồng cầu hình liềm từ 16 đến 63 tuổi (bao gồm cả; tuổi trung bình 30,1 ± 10,3 tuổi), với bất kỳ kiểu gen nào của bệnh hồng cầu hình liềm (bao gồm HbSS [71,2%], HbSC [16,2%], HbS beta 0-thalassemia [6,1%) ], HbS beta + -thalassaemia [5,1%] và những người khác [1,5%]) và tiền sử có từ 2 đến 10 VOC trong 12 tháng trước (62,6% và 37,4% bệnh nhân có 2-4 hoặc 5-10 VOCs, tương ứng), được chọn ngẫu nhiên 1: 1: 1 đến Adakveo 5 mg / kg, Adakveo 2,5 mg / kg hoặc giả dược. Đa số bệnh nhân là người da đen hoặc người Mỹ gốc Phi (91,9%). Bệnh nhân được dùng Adakveo có (62,1%) hoặc không (37,9%) HU / HC. Việc phân loại ngẫu nhiên được phân tầng theo bệnh nhân đã nhận được HU / HC (Y / N) và theo số lượng VOC trong 12 tháng trước đó (2 đến 4, 5 đến 10). Bệnh nhân được phép dùng các sản phẩm thuốc để giảm đau (ví dụ như paracetamol, NSAID và opioid) và thỉnh thoảng được truyền máu trên cơ sở “khi cần thiết”. Những bệnh nhân tham gia vào một chương trình truyền máu mãn tính (những chuỗi truyền máu được lên kế hoạch trước cho mục đích dự phòng) đã bị loại khỏi nghiên cứu.

Điều trị bằng Adakveo 5 mg / kg dẫn đến tỷ lệ VOCs trung bình hàng năm thấp hơn 45,3% so với giả dược (Hodges-Lehmann, chênh lệch tuyệt đối trung bình -1,01 so với giả dược, KTC 95% [-2,00, 0,00]), theo thống kê đáng kể (p = 0,010). Tỷ lệ trung bình hàng năm của VOC không biến chứng (bất kỳ VOC nào như được định nghĩa ở trên, không bao gồm hội chứng ngực cấp tính, suy gan, thận hoặc vỡ lách) và số ngày nằm viện là 62,9% và 41,8% ở Adakveo 5 mg / kg thấp hơn ở nhóm giả dược, tương ứng. Các VOC xảy ra trong quá trình nghiên cứu đã được đánh giá bởi một ủy ban đánh giá độc lập.

2.3. Dược lực học của thuốc adakveo

Hoạt chất Crizanlizumab-tmca trong adakveo là một kháng thể đơn dòng IgG2 kappa được nhân tính hóa liên kết với P-selectin và ngăn chặn các tương tác với các phối tử của nó, bao gồm phối tử P-selectin glycoprotein 1 (PSGL 1). Crizanlizumab-tmca cũng có thể phân ly phức hợp P-selectin / PSGL-1 đã được tạo sẵn.

P-selectin liên kết trên bề mặt của nội mô hoạt hóa và tiểu cầu ngăn chặn sự tương tác giữa các tế bào nội mô, tiểu cầu, hồng cầu và bạch cầu.

Adakveo dẫn đến sự ức chế P-selectin phụ thuộc vào liều lượng ở những bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm và những người tình nguyện khỏe mạnh.

2.2. Dược động học của thuốc adakveo

Dược động học của crizanlizumab-tmca được đánh giá ở những bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm và người tình nguyện khỏe mạnh. Trung bình crizanlizumab-tmca C max, AUC inf hoặc AUC cuối cùng tăng không tương ứng trong phạm vi liều từ 0,2 đến 8 mg / kg (0,04 đến 1,6 lần liều khuyến cáo đã được phê duyệt) ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Đối tượng là những người tình nguyện khỏe mạnh dùng liều 5 mg / kg, trung bình [hệ số biến thiên (CV%)] crizanlizumab-tmca C max là 0,16 (15,3%) mg / mL, AUC cuối cùng là 33,6 (12,6%) mg * giờ / mL và AUC inf là 34,6 (13,1%) mg * giờ / mL

* Phân bổ

Thể tích phân bố trung bình là 4,26 L( khoảng 25,1%) sau một lần truyền tĩnh mạch crizanlizumab-tmca với liểu lượng 5 mg / kg với đối tượng là người tình nguyện khỏe mạnh.

* Loại bỏ

Thời gian bán thải cuối cùng trung bình (% CV) (t 1/2 ) của crizanlizumab-tmca là 10,6 (20,5%) ngày và độ thanh thải trung bình là 11,7 (16,2%) mL / giờ với liều sử dụng 5 mg / kg ở người tình nguyện khỏe mạnh. Mức thải trừ trung bình (% CV) t 1/2 của crizanlizumab-tmca là 7,6 (28,5%) ngày trong khoảng thời gian dùng thuốc ở bệnh nhân bệnh hồng cầu hình liềm.

* Sự trao đổi chất

Crizanlizumab-tmca dự kiến ​​sẽ được chuyển hóa thành các peptit nhỏ bằng con đường dị hóa.

2.3. Chống chỉ định của thuốc adakveo

Bệnh nhân bị dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc Adakveo.

Quá mẫn với các sản phẩm tế bào Hamster Ovary (CHO)

2.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc adakveo

Các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo thường xuyên nhất (≥10% bệnh nhân) ở nhóm Adakveo 5 mg / kg là đau khớp, buồn nôn, đau lưng, sốt và đau bụng. Các phản ứng có hại của thuốc này, cùng với đau cơ, đau ngực do cơ xương và tiêu chảy, có thể là các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng liên quan đến truyền dịch khi quan sát thấy trong khi truyền hoặc trong vòng 24 giờ sau khi truyền. Các biến cố nghiêm trọng đã được quan sát đối với chứng sốt và đau khớp (mỗi 0,9%).

* Các phản ứng liên quan đến truyền dịch

Trong thử nghiệm lâm sàng SUSTAIN, các phản ứng liên quan đến truyền (được định nghĩa là xảy ra trong / trong vòng 24 giờ sau khi truyền) đã được quan sát thấy ở 2 (3%) bệnh nhân được điều trị bằng ADAKVEO 5 mg / kg.

Phần lớn các phản ứng liên quan đến truyền dịch này xảy ra trong lần truyền thứ nhất và thứ hai. Việc kiểm soát các biến cố đau bao gồm acetaminophen, NSAID, opioid, thuốc kháng histamine, dịch truyền tĩnh mạch và / hoặc liệu pháp oxy. Một số bệnh nhân cũng gặp phải các biến chứng sau đó, chẳng hạn như hội chứng ngực cấp tính và thuyên tắc mỡ, đặc biệt là những người được điều trị bằng steroid.

Theo dõi và tư vấn cho bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của các phản ứng liên quan đến truyền dịch, có thể bao gồm đau ở các vị trí khác nhau, nhức đầu, sốt, ớn lạnh, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, mệt mỏi, chóng mặt, ngứa, nổi mày đay, đổ mồ hôi và khó thở hoặc thở khò khè.

Thận trọng với corticosteroid ở những bệnh nhân bị bệnh hồng cầu hình liềm trừ khi được chỉ định trên lâm sàng (ví dụ, điều trị phản vệ).

2.5. Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác

Tương tác giữa crizanlizumab và các sản phẩm thuốc khác chưa được điều tra trong các nghiên cứu chuyên dụng.

Các kháng thể đơn dòng không được chuyển hóa bởi các enzym cytochrom P450 (CYP450). Do đó, các sản phẩm thuốc là chất nền, chất ức chế hoặc chất cảm ứng CYP450 được cho là sẽ không ảnh hưởng đến dược động học của crizanlizumab. Trong các nghiên cứu lâm sàng, HU / HC không ảnh hưởng đến dược động học của crizanlizumab ở bệnh nhân.

Dự kiến ​​không có ảnh hưởng đến việc tiếp xúc với các sản phẩm thuốc dùng chung dựa trên các con đường chuyển hóa của các kháng thể đơn dòng.

* Can thiệp xét nghiệm trong phòng thí nghiệm: đếm tiểu cầu tự động

Sự can thiệp vào số lượng tiểu cầu tự động (kết tụ tiểu cầu) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng crizanlizumab trong các nghiên cứu lâm sàng, đặc biệt khi sử dụng các ống có chứa EDTA (axit ethylenediaminetetraacetic). Điều này có thể dẫn đến số lượng tiểu cầu không có giá trị hoặc giảm sai. Không có bằng chứng cho thấy crizanlizumab gây giảm tiểu cầu trong tuần hoàn hoặc có tác dụng tổng hợp trong cơ thể sống.

Để giảm thiểu khả năng gây nhiễu xét nghiệm trong phòng thí nghiệm, nên chạy thử nghiệm càng sớm càng tốt (trong vòng 4 giờ sau khi lấy máu) hoặc sử dụng ống xitrat. Khi cần, số lượng tiểu cầu có thể được ước tính thông qua phết máu ngoại vi.

2.6. Nhóm đối tượng đặc biệt sử dụng thuốc adakveo

* Thai kỳ

Dựa trên dữ liệu của các nghiên cứu trên động vật, adakveo có khả năng gây ảnh hưởng cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Trong một nghiên cứu về sinh sản trên động vật, việc tiêm tĩnh mạch crizanlizumab-tmca cho khỉ cynomolgus đang mang thai từ khi bắt đầu hình thành cơ quan thông qua việc sinh nở làm tăng lượng bào thai không liên quan đến liều lượng (sảy thai/ thai chết lưu) với liều lượng xấp xỉ 2,8 lần mức phơi nhiễm ở liều khuyến cáo lâm sàng ở mức 5 mg / kg / liều 4 tuần một lần.

Không có đủ dữ liệu trên người về việc sử dụng adakveo ở phụ nữ mang thai để đánh giá nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng do thuốc, hoặc các kết quả bất lợi cho mẹ hoặc thai nhi, sẩy thai. Tư vấn cho phụ nữ đang có thai các nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi của họ. Adakveo chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích mong đợi cho bệnh nhân thấp hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

Nguy cơ cơ bản ước tính của các dị tật bẩm sinh lớn và sẩy thai đối với dân số được chỉ định lần lượt là khoảng 14% và lên đến 43%. Tất cả các trường hợp mang thai đều có nguy cơ cơ bản như sẩy thai, dị tật bẩm sinh, hoặc các kết quả bất lợi khác.

Phụ nữ mắc bệnh hồng cầu hình liềm có nguy cơ gia tăng các kết quả mang thai bất lợi cho mẹ và thai nhi. Phụ nữ mang thai có nguy cơ mắc VOCs, tiền sản giật, sản giật và tử vong mẹ cao hơn. Đối với thai nhi, tăng nguy cơ hạn chế phát triển trong tử cung, sinh non, nhẹ cân và tử vong chu sinh.

* Cho con bú

Không có dữ liệu về sự hiện diện của crizanlizumab-tmca trong sữa người hoặc sữa động vật, ảnh hưởng đến trẻ bú sữa mẹ hoặc ảnh hưởng đến sản xuất sữa. Kháng thể IgG của mẹ là thành phần có trong sữa mẹ. Ảnh hưởng của phơi nhiễm tại chỗ qua đường tiêu hóa và phơi nhiễm toàn thân hạn chế ở trẻ bú mẹ với crizanlizumab-tmca vẫn chưa được biết rõ.

Lợi ích phát triển và sức khỏe của việc nuôi con bằng sữa mẹ cần được xem xét và so sánh với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với adakveo và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với đứa trẻ đang bú sữa mẹ từ adakveo hoặc từ tình trạng cơ bản của bà mẹ.

* Sử dụng cho trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của adakveo đối với bệnh hồng cầu hình liềm đã được thiết lập ở bệnh nhi từ 16 tuổi trở lên. Sử dụng adakveo cho bệnh hồng cầu hình liềm được hỗ trợ bởi bằng chứng từ các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở người lớn và bệnh nhân trẻ em (Thử nghiệm BỀN VỮNG). Thử nghiệm SUSTAIN đã thu nhận một bệnh nhi được điều trị bằng adakveo 5 mg / kg từ 16 tuổi.

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của adakveo ở bệnh nhi dưới 16 tuổi.

3.1. Liều dùng khuyến nghị của thuốc adakveo

Dùng adakveo 5 mg / kg bằng cách truyền tĩnh mạch trong khoảng thời gian 30 phút ở Tuần 0, Tuần 2 và 4 tuần một lần sau đó.

Nếu bỏ lỡ một liều, hãy dùng adakveo càng sớm càng tốt.

Nếu adakveo được dùng trong vòng 2 tuần sau khi uống liều đã quên, hãy tiếp tục dùng thuốc theo lịch ban đầu của bệnh nhân.

Nếu adakveo được dùng hơn 2 tuần sau liều đã quên, hãy tiếp tục dùng thuốc sau mỗi 4 tuần.

Tổng liều và thể tích cần thiết của Adakveo phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể của bệnh nhân; 5 mg crizanlizumab được dùng cho mỗi kg trọng lượng cơ thể.

Điều kiện bảo quản của dung dịch đã pha loãng

Sử dụng dung dịch pha loãng ADAKVEO càng sớm càng tốt. Nếu không được sử dụng ngay lập tức, hãy bảo quản dung dịch đã chuẩn bị:

• Ở nhiệt độ phòng lên đến 25 ° C (77 ° F) trong thời gian không quá 4,5 giờ kể từ khi bắt đầu chuẩn bị (xuyên qua lọ đầu tiên) đến khi hoàn thành việc truyền dịch.
• Được bảo quản lạnh ở 2 ° C đến 8 ° C (36 ° F đến 46 ° F) trong thời gian không quá 24 giờ, kể từ khi bắt đầu pha chế (xuyên qua lọ đầu tiên) đến khi hoàn thành việc truyền dịch. Điều này bao gồm việc bảo quản dung dịch đã pha loãng và thời gian làm ấm đến nhiệt độ phòng. Bảo vệ dung dịch đã pha loãng khỏi ánh sáng trong quá trình bảo quản trong tủ lạnh.
• Dung dịch pha loãng
• Tính ổn định khi sử dụng về mặt hóa học và vật lý, từ khi bắt đầu chuẩn bị dung dịch pha loãng để truyền cho đến khi kết thúc truyền, đã được chứng minh trong 8 giờ ở nhiệt độ phòng (lên đến 25 ° C) và ở 2 ° C đến 8 ° C cho đến 24 giờ tổng thể.
• Theo quan điểm vi sinh, dung dịch pha loãng để tiêm truyền nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không được sử dụng ngay lập tức, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người dùng và thông thường sẽ không lâu hơn 24 giờ ở 2 ° C đến 8 ° C, bao gồm 4,5 giờ ở nhiệt độ phòng (lên đến 25 ° C) từ khi bắt đầu chuẩn bị đến khi hoàn thành việc truyền dịch, trừ khi quá trình pha loãng đã diễn ra trong các điều kiện vô trùng được kiểm soát và xác nhận.

Sự quản lý

• Quản lý dung dịch ADAKVEO đã pha loãng bằng cách truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút qua đường truyền tĩnh mạch, đường này phải có bộ lọc nội tuyến 0,2 micron vô trùng, không gây dị ứng.
• Không trộn hoặc dùng chung với các thuốc khác qua cùng một đường truyền tĩnh mạch.

Pha loãng

Pha loãng ADAKVEO trong 0,9% Natri clorid Tiêm, USP hoặc 5% Dextrose Injection, USP đến tổng thể tích 100mL để truyền tĩnh mạch như sau:

1. Lấy số lọ theo yêu cầu. Cần một lọ cho mỗi 10 mL ADAKVEO.
2. Đặt lọ ở nhiệt độ phòng tối đa 4 giờ trước khi bắt đầu pha chế (xuyên qua lọ đầu tiên).
3. Kiểm tra bằng mắt thường các lọ.
   • Các sản phẩm thuốc dùng đường tiêm phải được kiểm tra bằng mắt thường về chất dạng hạt và sự đổi màu trước khi sử dụng, bất cứ khi nào dung dịch và hộp đựng cho phép.
   • ADAKVEO có màu trong đến trắng đục, không màu hoặc có thể có màu vàng hơi nâu.
   • Không sử dụng nếu có các hạt trong dung dịch.

1. Lấy 100 mL Natri Clorua 0,9% Tiêm hoặc túi / hộp chứa Thuốc tiêm Dextrose 5%.
   • Túi / hộp đựng dịch truyền phải được làm bằng polyvinyl clorua (PVC), polyethylene (PE) hoặc polypropylen (PP).

1. Lấy một thể tích Tiêm Natri Clorua 0,9% hoặc Tiêm Dextrose 5% ra khỏi túi / hộp đựng dịch truyền bằng với thể tích yêu cầu của dung dịch ADAKVEO.
2. Rút lượng dung dịch ADAKVEO cần thiết và pha loãng bằng cách thêm vào túi / hộp dịch truyền có chứa 0,9% Natri Clorid Tiêm hoặc Thuốc tiêm Dextrose 5%.
   • Thể tích ADAKVEO thêm vào túi / hộp dịch truyền không được vượt quá 96 mL.

1. Đảo nhẹ túi dịch truyền để trộn đều dung dịch đã pha. ĐỪNG LẮC.
2. Lọ đơn liều. Bỏ phần không sử dụng.

Liều khuyến nghị

Liều khuyến cáo của crizanlizumab là 5 mg / kg truyền trong thời gian 30 phút bằng cách truyền tĩnh mạch vào tuần 0, tuần 2 và 4 tuần sau đó một lần.

Bị hoãn hoặc bỏ lỡ liều

Nếu bỏ lỡ một liều, việc điều trị nên được thực hiện càng sớm càng tốt.

Nếu dùng crizanlizumab trong vòng 2 tuần sau khi uống liều đã quên, nên tiếp tục dùng thuốc theo lịch ban đầu của bệnh nhân.

Nếu dùng crizanlizumab hơn 2 tuần sau khi uống liều đã quên, nên tiếp tục dùng thuốc mỗi 4 tuần sau đó.