Ngộ độc thuốc chống trầm cảm thế hệ 2 (không điển hình)

Bài viết của BSCK I Trần Ngọc Thuý Hằng - Bác sĩ Hồi sức - Cấp cứu - Khoa Hồi sức cấp cứu - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Thế hệ thứ hai của thuốc chống loạn thần, thường được gọi là "thuốc chống loạn thần không điển hình", được giới thiệu vào năm 1998. Thuật ngữ "không điển hình" dùng để chỉ loại thuốc chống loạn thần ít tạo ra tác dụng phụ ngoại tháp (EPS - extrapyramidal side effects) ở liều thấp có hiệu quả lâm sàng, có ít khuynh hướng gây ra rối loạn vận động muộn (TD - tardive dyskinesia) khi điều trị lâu dài, và điều trị cả các dấu hiệu và triệu chứng tích cực và tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt.

Các thuốc chống loạn thần không điển hình hiện có bao gồm clozapine (Clozaril), risperidone (Risperdal), olanzapine (Zyprexa), quetiapine (Seroquel), ziprasidone (Geodon), aripiprazole (Abilify) và paliperidone (Invega), chất chuyển hóa có hoạt tính của risperidone. Một số thuốc chống loạn thần không điển hình mới hơn bao gồm asenapine (Saphris), iloperidone (Fanapt) và lurasidone (Latuda).

Thuốc chống loạn thần không điển hình đã thay thế phần lớn các thuốc truyền thống như là liệu pháp đầu tay trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt. Phơi nhiễm độc chất và tử vong liên quan đến các tác nhân này đặt ra một vấn đề dai dẳng ở Hoa Kỳ và các nơi khác.

Dược lý của các thuốc chống loạn thần không điển hình rất phức tạp. Theo nguyên tắc chung, tất cả đều biểu hiện phong tỏa thụ thể dopamine (D2), tương tự như thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất, nhưng có ái lực liên kết thấp hơn. Ngoài hiệu lực và khả năng chiếm dụng của thụ thể D2 thấp hơn ở liều điều trị, các tác nhân không điển hình đối kháng chọn lọc các thụ thể D2 vỏ não vùng mesolimbic nhiều hơn so với các thụ thể D2 vùng nigrostriatum và vỏ não trán trước. Kết quả là, các tác dụng phụ do phong tỏa D2 nigrostriatal (ví dụ, các triệu chứng ngoại tháp, như loạn trương lực cơ cấp tính, parkinson, hội chứng ngồi không yên - akathisia và rối loạn vận động chậm) xảy ra ít thường xuyên hơn, cũng như các tác dụng phụ do phong tỏa D2 trung tâm (tức là trước trán) (ví dụ: , suy giảm nhận thức thần kinh và các triệu chứng tiêu cực).

Thuốc chống loạn thần không điển hình cũng là thuốc đối kháng serotonin (5-HT) ở loại thụ thể 5-HT2A. Tác dụng dược lý này làm giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần phân liệt bằng cách khử ức chế hệ thống dopamine trong nigrostriatum và vỏ não trước.

Sự đối kháng serotonin-dopamine là lý do tại sao thuốc chống loạn thần không điển hình có thể được dùng với liều lượng nhỏ hơn, tạo ra ít tác dụng phụ ngoại tháp hơn, trong khi vẫn duy trì hiệu quả lâm sàng

Ngoài các cơ chế chung đã nêu ở trên, mỗi tác nhân không điển hình có một đặc điểm dược lực học duy nhất có thể được sử dụng để dự đoán các tác dụng phụ trong cả việc sử dụng điều trị và quá liều. Mặc dù mỗi tác nhân có ái lực khác nhau đối với các thụ thể cụ thể, hầu hết các loại thuốc đều thuộc một trong hai nhóm. Nhóm đầu tiên bao gồm clozapine, olanzapine và quetiapine, tất cả đều thể hiện sự đối kháng nhiều thụ thể (alpha-1, histamine-1 và muscarinic-1). Nhóm thứ hai bao gồm risperidone, paliperidone và ziprasidone, thể hiện sự đối kháng thụ thể alpha-1 adrenergic và histamine-1

Thuốc chống loạn thần không điển hình aripiprazole sở hữu cơ chế riêng biệt. Sự gắn kết dopamine một phần sau synap làm mờ các triệu chứng dương tính, trong khi sự hoạt hóa thụ thể D2 cơ bản tạo ra ít rối loạn vận động hơn so với các chất đối kháng dopamine không đặc hiệu khác. Aripiprazole cũng liên kết với các thụ thể tự động dopamine trước synap, làm giảm sự giải phóng và tổng hợp dopamine. Những hoạt động trước và sau synap này dẫn đến tác dụng ổn định mức chất dẫn truyền thần kinh, làm giảm hoạt động dư thừa và tăng cường hoạt động thiếu hụt. Aripiprazole cũng có ái lực thấp với các thụ thể serotonin, alpha-1 adrenergic và histamine-1.

Các thuốc chống loạn thần mới hơn cũng có một số tính năng riêng biệt:

Iloperidone có hoạt tính của thụ thể antimuscarinic và kháng histamin thấp nên ít gây rối loạn nhịp tim nhanh và an thần.

Asenapine được dùng qua đường ngậm dưới lưỡi. Nếu nuốt phải, sinh khả dụng của nó giảm đáng kể từ 35 – 2 %. Nó có ái lực cao và đối kháng với các thụ thể serotonin, alpha adrenergic, dopamine và histamine nhưng không phải là thụ thể muscarinic. Do đó, hạ huyết áp và an thần dễ xảy ra hơn và không có nhịp tim nhanh hoặc kích động.

Lurasidone sở hữu đối kháng adrenoreceptor alpha-2C mạnh và đối kháng adrenergic alpha-1 thấp. Điều này có thể làm giảm huyết áp. Adrenoreceptor alpha-2C được bố trí ở tiền synap và có chức năng như một cơ quan thụ cảm tự động ức chế tương tự như adrenoreceptor alpha-2A, ngăn cản sự giải phóng norepinephrine.

1.1 Dược lực học

Thuốc chống loạn thần không điển hình được hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng sau khi uống, nhưng phần đáng kể trải qua chuyển hóa qua gan lần thứ nhất ( first pass metabolism). Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 1 đến 10 giờ. Thuốc chống loạn thần không điển hình có thể tích phân phối lớn. Chúng rất ưa mỡ, liên kết với protein cao và tích tụ trong não, phổi và các mô khác. Nồng độ thuốc trong huyết tương với liều điều trị khá thấp (nanogam trên mililit). Các tác nhân này đi vào sữa mẹ và tuần hoàn của thai nhi.

Gan chuyển hóa các thuốc chống loạn thần không điển hình chủ yếu thông qua các enzym cytochrom P450 (isoenzyme 1A2, 2D6 và 3A4). Do đó, nồng độ huyết thanh có thể bị ảnh hưởng bởi các loại thuốc khác kích thích hoặc ức chế hệ thống cytochrome P450.

Một số tác nhân không điển hình có chất chuyển hóa có hoạt tính. Thời gian bán thải kéo dài và các chất chuyển hóa có hoạt tính cho phép dùng liều điều trị một lần hoặc hai lần mỗi ngày. Mối tương quan giữa liều lượng, nồng độ huyết thanh và tác dụng lâm sàng là khá thay đổi. Thai nhi, trẻ sơ sinh và người già có ít khả năng chuyển hóa các tác nhân này hơn do hoạt động của cytochrome p450 giảm, trong khi trẻ em chuyển hóa chúng nhanh hơn. Trong khi risperidone có thể bị tương tác thuốc ảnh hưởng đến enzym CYP2D6, các nghiên cứu in vivo cho thấy isozyme này đóng một vai trò hạn chế trong việc thanh thải paliperidone, chất chuyển hóa có hoạt tính chính của risperidone. Đặc tính này của paliperidone làm cho việc điều chỉnh liều không cần thiết ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

1.2 Các đặc điểm lâm sàng khi quá liều

Tổng quan: Trong quá liều cấp tính, các thuốc chống loạn thần không điển hình chỉ gây độc tính nhẹ đến trung bình ở đa số bệnh nhân, và có thể không gây ra triệu chứng. Mặc dù số trường hợp phơi nhiễm được báo cáo đã tăng lên đáng kể, song tỷ lệ tử vong vẫn ở mức thấp. Các tác dụng độc hại xảy ra sau khi dùng quá liều phần lớn là sự mở rộng của các tác dụng sinh lý của thuốc

Liều gây độc và gây chết người của thuốc chống loạn thần không điển hình rất thay đổi và phụ thuộc phần lớn vào loại thuốc cụ thể, sự hiện diện của chất gây nghiện, tuổi tác và liệu bệnh nhân có dùng thuốc lần đầu tiên hay không. Trẻ em và người lớn nhạy cảm hơn với tác dụng độc hại của các tác nhân này

Độc tính từ thuốc chống loạn thần không điển hình thường bắt đầu trong vòng một đến hai giờ và đạt đỉnh điểm sau bốn đến sáu giờ sau khi uống, và tác dụng tương tự đối với cả người lớn và trẻ em. Quá trình phân giải độc tính thường xảy ra trong 12 đến 48 giờ sau khi uống nhưng đã được báo cáo là mất đến sáu ngày.

Bệnh sử và khám lâm sàng:

Việc chẩn đoán quá liều thuốc chống loạn thần không điển hình chủ yếu dựa trên tiền sử uống thuốc và các phát hiện lâm sàng. Các tác động lên hệ thần kinh trung ương (Central nervous system - CNS) xảy ra thường xuyên nhất. Các tác dụng phụ ngoại tháp (EPS) và hội chứng ác tính an thần kinh (neuroleptic malignant syndrome - NMS) không thường xuyên, nhưng phổ biến hơn ở trẻ em.

Biểu hiện lâm sàng phổ biến nhất bao gồm:

• Hôn mê và an thần (do phong tỏa histamine)
• Rối loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp thế đứng (do phong tỏa alpha adrenergic)
• Độc tính kháng cholinergic, bao gồm lú lẫn (do phong tỏa muscarinic – trong trường hợp ngộ độc anticholinergic)

Các tác động nhất định có thể phổ biến hơn đối với các tác nhân cụ thể. Một loạt trường hợp hồi cứu lớn cho thấy quá liều quetiapine có nhiều khả năng gây ức chế hô hấp, tinh thần sa sút và hạ huyết áp so với các thuốc chống loạn thần khác. Nhiều báo cáo trường hợp đã mô tả sự dao động nhanh chóng giữa an thần và kích động trong quá liều olanzapine, được coi là "kích động mặc dù đã dùng thuốc an thần." Tỷ lệ co giật đối với clozapine (10 phần trăm) cao hơn so với hầu hết các tác nhân không điển hình (dưới 1 phần trăm).

Các đặc điểm triệu chứng cơ năng có thể có:

• Hệ thần kinh trung ương – CNS: Mệt mỏi / hôn mê / an thần / kích động, lú lẫn, chóng mặt, nói lắp, co giật, mê sảng, hôn mê
• Tim phổi: Khó thở, đau ngực, đánh trống ngực
• Biểu hiện kháng cholinergic - Nhìn mờ, khô miệng, táo bón, bí tiểu
• Tiêu hóa (hiếm gặp) - Buồn nôn, nôn, đau bụng

Các phát hiện trên khám lâm sàng:

• CNS – đồng tử co (đôi khi giãn đồng tử), rối loạn nhịp tim, loạn trương lực cơ, giảm trương lực cơ, tác dụng phụ ngoại tháp (ví dụ: loạn trương lực cơ cấp tính, parkinson, loạn vận động chậm phát triển), trạng thái tâm thần dao động nhanh (trầm cảm và kích động), tăng tiết, rung giật cơ, co giật, hôn mê
• Tim phổi - Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp thế đứng / tăng huyết áp nhẹ, suy hô hấp
• Kháng cholinergic - Đỏ bừng mặt, khô màng nhầy, giảm tiết mồ hôi, tăng thân nhiệt nhẹ
• Tiêu hóa - Đau bụng, thường khu trú ở hạ sườn phải, giảm âm ruột.

Cận lâm sàng:

Đánh giá định kỳ trong phòng thí nghiệm đối với bệnh nhân bị ngộ độc bao gồm những điều sau đây:

• Đường máu mao mạch: để loại trừ hạ đường huyết là nguyên nhân hay gặp của bất kỳ sự thay đổi nào về trạng thái tinh thần
• Định lượng acetaminophen và salicylate, để loại trừ ngộ độc các chất này đi kèm
• Điện tâm đồ (ECG), để loại trừ độc tính lên hệ thống dẫn truyền do thuốc ảnh hưởng đến khoảng QRS hoặc QTc
• Thử thai ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản

Không có xét nghiệm lâm sàng đặc hiệu đối với nhiễm độc thuốc chống loạn thần không điển hình. Cần lưu ý, thuốc chống loạn thần không điển hình, đặc biệt là quetiapine, có thể tạo ra kết quả dương tính giả đối với thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Nhịp tim nhanh xoang là phát hiện điện tâm đồ bất thường phổ biến nhất, nhưng các hiện tượng sai lệch khác có thể xảy ra. Chúng bao gồm các bất thường tái cực liên quan đến liều lượng (kéo dài QTc, ST chênh xuống, sóng T dẹt) và rối loạn nhịp trên thất / thất. Những phát hiện điện tâm đồ như vậy thường không đáng kể về mặt lâm sàng, mặc dù một số trường hợp kéo dài QTc.

Trong số các thuốc chống loạn thần không điển hình làm tăng khoảng QTc, ziprasidone, quetiapine và risperidone đều có liên quan đến phát hiện điện tâm đồ này, nhưng chỉ quetiapine và risperidone có liên quan đến tăng nguy cơ phát triển xoắn đỉnh. Aripiprazole không gây kéo dài QTc hoặc độc tính trên tim trong các thử nghiệm tiền lâm sàng hoặc trong một số ít trường hợp được công bố báo cáo về độc tính của thuốc

Mặc dù không liên quan đến quá liều, một số tác nhân không điển hình đã được chứng minh là làm tăng nồng độ prolactin huyết thanh (risperidone), gây tăng đường huyết (clozapine và olanzapine), tăng transaminase gan (clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone và ziprasidone), và gây mất bạch cầu hạt hoặc giảm bạch cầu / giảm bạch cầu trung tính (clozapine và olanzapine)

Có thể cần xét nghiệm bổ sung tùy theo tình trạng lâm sàng, chẳng hạn như creatine phosphokinase và myoglobin trong nước tiểu ở bệnh nhân bị suy giảm và có nguy cơ bị tiêu cơ vân, phân tích dịch não tủy ở bệnh nhân có tình trạng tâm thần thay đổi không rõ căn nguyên hoặc transaminase gan ở bệnh nhân bị đau bụng đáng kể.

Định lượng nồng độ thuốc thường không được sử dụng, vì các xét nghiệm này không có sẵn và không dự đoán độc tính hoặc hướng dẫn điều trị.

Chẩn đoán ngộ độc thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (không điển hình) được thực hiện trên lâm sàng dựa trên bệnh sử uống thuốc và các phát hiện lâm sàng gợi ý. Các phát hiện lâm sàng phổ biến nhất liên quan đến ngộ độc thuốc chống loạn thần không điển hình bao gồm hôn mê và an thần; rối loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp thế đứng; và, độc tính kháng cholinergic.

Cần lưu ý vấn đề ngộ độc các chất khác đi kèm trên bệnh nhân ngộ độc thuốc chống trầm cảm thế hệ 2 như thuốc chống trầm cảm thế hệ 1, thuốc an thần, thuốc giảm đau, thuốc giãn cơ.....

Xử trí chung: Điều trị quá liều thuốc chống loạn thần không điển hình chủ yếu là hỗ trợ. Phương pháp chung cho bất kỳ bệnh nhân bị ngộ độc nào bắt đầu bằng việc ổn định đường thở, hô hấp và tuần hoàn.

Điều trị chi tiết tình trạng ngộ độc thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai bao gồm:

• Mọi bệnh nhân đều cần theo dõi tim liên tục, thiết lập đường truyền tĩnh mạch, điện tâm đồ (ECG) và đánh giá lại liên tục để nhận biết các thay đổi trạng thái tâm thần. Tình trạng tâm thần bị thay đổi có thể bao gồm từ trầm cảm đến các dấu hiệu của tác dụng phụ ngoại tháp (EPS), rối loạn vận động chậm (TD), hội chứng ác tính an thần kinh (NMS), hoặc động kinh.
• Hạ huyết áp thứ phát do ức chế alpha adrenergic (alpha) được điều trị ban đầu bằng truyền tĩnh mạch dung dịch tinh thể đẳng trương. Hạ huyết áp không đáp ứng truyền dịch, do thuốc chống loạn thần không điển hình ức chế alpha ngoại vi, thường có thể được điều trị bằng thuốc chủ vận alpha co mạch như norepinephrine hoặc phenylephrine. Nên tránh các thuốc có tác dụng chủ vận beta 2 (ví dụ: epinephrine) vì chúng có thể làm nặng thêm thêm tác dụng giãn mạch của thuốc ức chế alpha.
• Rối loạn nhịp tim (trên thất và thất) được điều trị theo các hướng dẫn điều trị rối loạn nhịp. Nên tránh dùng thuốc chống loạn nhịp tim kéo dài khoảng QTc, chẳng hạn như thuốc loại IA (quinidine, procainamide), IC (flecainide, propafenone) và III (amiodarone, sotalol, ibutilide), vì chúng có thể làm trầm trọng thêm các bất thường về dẫn truyền. Có thể sử dụng thuốc chống loạn nhịp loại IB (ví dụ: lidocain). QRS rộng có thể được điều trị bằng natri bicarbonat tiêm tĩnh mạch, cũng như với thuốc chống trầm cảm ba vòng và các thuốc chẹn kênh Na + khác.
• Các cơn co giật thứ phát do nhiễm độc thuốc chống loạn thần không điển hình thường tự giới hạn, và hiếm khi cần điều trị bằng thuốc chống co giật. Nếu cần điều trị, benzodiazepine (như lorazepam) là liệu pháp đầu tay.
• Các tác dụng phụ cấp tính ngoại tháp (ví dụ, loạn trương lực) do ngộ độc thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai có thể được điều trị bằng thuốc kháng cholinergic, chẳng hạn như diphenhydramine hoặc benztropine. Bệnh nhân có hội chứng ác tính an thần kinh cần điều trị hỗ trợ, có thể bao gồm làm mát tích cực, benzodiazepine, bromocriptine hoặc phong tỏa thần kinh cơ, tùy thuộc vào mức độ của các triệu chứng. Điều trị rối loạn vận động muộn bao gồm thuốc benzodiazepine và chăm sóc hỗ trợ
• Tác dụng kháng cholinergic của thuốc chống loạn thần không điển hình có thể góp phần gây kích động nghiêm trọng và thay đổi mức độ ý thức trong ngộ độc cấp. Benzodiazepine thường đủ để kiểm soát các triệu chứng này. Physostigmine, một chất ức chế acetylcholinesterase tác dụng ngắn, đã được sử dụng thành công để đảo ngược hội chứng kháng cholinergic khi dùng clozapine và olanzapine. Physostigmine có những tác dụng phụ tiềm ẩn (nhịp tim chậm, co thắt phế quản, thở nhanh) và việc sử dụng nó như một loại thuốc giải độc cho quá liều thuốc chống loạn thần không điển hình vẫn chưa được xác định rõ ràng. Physostigmine được khuyến cáo chỉ sử dụng trong điều trị ngộ độc thuốc chống loạn thần không điển hình với sự tư vấn của bác sĩ chuyên khoa chất độc y tế hoặc trung tâm kiểm soát chất độc. Bệnh nhân ngộ độc thuốc chống trầm cảm ba vòng không nên dùng physostigmine.
• Ngộ độc kháng trị - Trong trường hợp hiếm hoi ngộ độc nặng do thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai không cải thiện với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn được mô tả ở trên, liệu pháp nhũ tương lipid có thể hữu ích. Tuy nhiên, hỗ trợ cho can thiệp này chỉ bao gồm các báo cáo trường hợp và chưa được khuyến nghị điều trị thường quy.

Khử độc và tăng cường thải trừ:

Bất cứ khi nào khả thi, nên sử dụng một liều duy nhất than hoạt (AC) có hoặc không có chất xúc tác (ví dụ: sorbitol) ngay sau khi bệnh nhân ngộ độc thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai đã ổn định. Không nên rửa dạ dày vì những thuốc này có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp khi dùng quá liều. AC nên được ngừng sử dụng ở những bệnh nhân được an thần và có thể không bảo vệ được đường thở của họ, trừ khi thực hiện đặt nội khí quản trước. Tuy nhiên, không nên thực hiện đặt nội khí quản chỉ với mục đích truyền AC.

Do sự gắn kết với protein cao, thể tích phân bố lớn và nồng độ thuốc chống loạn thần không điển hình trong huyết tương thấp khiến việc loại bỏ ra ngoài cơ thể, bằng cách thẩm tách máu hoặc lọc máu, không có lợi. Nên các biện pháp nào không được khuyến cáo.

Theo dõi và hướng xử trí:

Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai có liên quan đến việc khởi phát nhanh các triệu chứng sau khi dùng quá liều, do đó, việc quyết định xuất viện hay nhập viện thường được xác định trong vòng sáu giờ sau khi uống. Những bệnh nhân không có triệu chứng sau thời gian quan sát sáu giờ không cần đánh giá thêm về y tế, giả sử không có bất thường dẫn truyền tim nào phát triển trong thời gian quan sát và không có vấn đề lâm sàng đáng kể nào khác. Cần hội chẩn tâm thần cho những bệnh nhân muốn tự tử. Bệnh nhân bị nhiễm độc từ trung bình đến nặng (thần kinh trung ương / ức chế hô hấp, hạ huyết áp, kích động / mê sảng, loạn nhịp tim) nên được nhập viện theo dõi tại đơn vị chăm sóc đặc biệt hoặc khoa lâm sàng, tùy theo mức độ triệu chứng.

Nguồn tham khảo: Second-generation (atypical) antipsychotic medication poisoning - Uptodate