Protein thụ thể RON và ung thư gan mật tụy

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Ngày càng có nhiều bằng chứng đã chứng minh vai trò của RON trong việc điều chỉnh sự xâm lấn của tế bào ung thư, có liên quan đến tác động của việc kích hoạt RON trên một loạt các cơ chế truyền tín hiệu.

Việc kích hoạt các mạng lưới tín hiệu xuôi dòng phức tạp bao gồm bộ chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã, β-catenin, JUN N-terminal kinase, MAPK và các con đường PI3K/AKT là những yếu tố chính góp phần tạo nên kiểu hình ung thư tích cực qua trung gian RON. Trong ung thư vú, một số con đường tín hiệu quan trọng đối với sự phát triển của gốc, sự xâm lấn và tăng sinh được kích hoạt bởi RON. Ví dụ, con đường tăng sinh kháng nguyên nhân tế bào (PCNA) của tế bào RON-cellular Abelson murine leukemia được xác định là góp phần vào sự phát triển tế bào qua trung gian RON trong ung thư vú.

Tín hiệu RON không được điều chỉnh dẫn đến kích hoạt c-Abl, do đó dẫn đến quá trình phosphoryl hóa PCNA. Hơn nữa, trong ung thư vú, tín hiệu RON điều chỉnh sự xâm lấn của tế bào ung thư thông qua việc kích hoạt DEK proto-oncogene ( DEK ), một phosphoprotein hạt nhân không histone liên kết với DNA, cảm ứng DNA tròn khép kín để hình thành các siêu xoắn dương. Quá trình này dường như hoạt động thông qua một vòng lặp tín hiệu β-catenin kinh điển nội tiết và nội tiết, cuối cùng ảnh hưởng đến khả năng phát sinh ung thư vú. Ngoài ra, sự điều hòa PI3K phụ thuộc vào RON của vùng liên kết methyl-CpG 4, DNA glycosylase (MBD4) làm tăng sự phát triển xâm lấn và di căn của tế bào ung thư vú thông qua việc lập trình lại quá trình methyl hóa DNA của các gen mục tiêu cụ thể. Dữ liệu lâm sàng chỉ ra rằng ở bệnh nhân ung thư vú, tiên lượng xấu có liên quan đến con đường biểu sinh RON-MBD4

Vào năm 2030, ước tính sẽ có hơn 1 triệu người chết vì ung thư gan trên toàn thế giới. Các khối u ác tính chính của gan và đường mật lân cận bao gồm HCC, ung thư đường mật trong và ngoài gan (CCA), và ung thư túi mật (GBC). Trong số đó, HCC và CCA trong gan lần lượt chiếm 85% và 10%. Biểu hiện RON bất thường đã được quan sát thấy trong HCC, có thể liên quan đến tình trạng bệnh lý của ung thư này. Trong một nghiên cứu về dòng tế bào HCC, RON đã được chứng minh là có liên quan đến các kiểu hình gây ung thư và xâm lấn ( ví dụ: khả năng chống lại quá trình chết theo chương trình, sự di chuyển của tế bào khối u và sự xâm lấn của tế bào khối u) thông qua Điều chế tầng tín hiệu AKT, c-Raf, và kinase điều hòa ngoại bào (ERK). Về mặt lâm sàng, biểu hiện RON và MET ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan sau khi phẫu thuật cắt bỏ cho thấy không có mối liên hệ nào của RON với tỷ lệ sống thêm và tái phát tổng thể. Tuy nhiên, bệnh nhân mắc bệnh RON + / MET + có tỷ lệ tái phát tổng thể cao hơn so với những bệnh nhân có biểu hiện thay thế.

Tương tự như HCC, RON đang nổi lên như một chất trung gian quan trọng của bệnh sinh CCA và tiên lượng lâm sàng. Điều tra biểu hiện RON và MET ở những bệnh nhân CCA quanh miệng đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ mô học cho thấy rằng những bệnh nhân mắc bệnh RON + / MET + cho thấy tỷ lệ sống sót tổng thể kém hơn những bệnh nhân có các mẫu khác. Ngoài ra, ở những bệnh nhân bị CCA ngoài gan, việc mất hoàn toàn MET, RON, hoặc cả hai (và biểu hiện quá mức của chúng) là một yếu tố tiên lượng xấu, có thể do tỷ lệ di căn hạch cao.

Gần đây, Cheng và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng BMS-777607, một chất ức chế kép MET-RON, ức chế sự phát triển tế bào CCA của người HuCCT1 và KKU-100, và làm giảm sự phát triển của khối u ở chuột CCA. Họ cũng phát hiện ra rằng đối với những bệnh nhân bị CCA trước đó đã trải qua phẫu thuật cắt gan, việc điều chỉnh RON và MET là một yếu tố dự báo khả năng sống sót kém. Tổng hợp lại, các nghiên cứu này cho thấy rằng biểu hiện RON không bình thường được tìm thấy trong các mẫu và dòng tế bào ung thư gan mật ở người có liên quan chặt chẽ đến tình trạng bệnh lý và kết quả lâm sàng.

Phần lớn các khối u ác tính của tuyến tụy là ung thư biểu mô tuyến, trong đó ung thư biểu mô tuyến ống tụy là bệnh lý ác tính phổ biến nhất, chiếm hơn 95% tổng số các khối u ác tính của tuyến tụy. Ung thư tuyến tụy gây ra một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng và có tiên lượng cực kỳ xấu vì các triệu chứng không đặc hiệu ở bệnh nhân, khả năng kháng mạnh và đáng kể của nó đối với hầu hết các phương pháp điều trị thông thường, và thực tế là nó có nhiều biến đổi di truyền và biểu sinh. Do đó, cần phải có những liệu pháp mới để điều trị ung thư tuyến tụy. Trong những năm gần đây, chức năng của RON trong ung thư tuyến tụy đã được xác định rộng rãi trong nhiều hệ thống mô hình, chẳng hạn như cơ sở động vật, tế bào và lâm sàng.

Cho đến nay, các nhà nghiên cứu đã báo cáo rằng RON được biểu hiện trong các dòng tế bào ung thư tuyến tụy khác nhau, chẳng hạn như CFPAC-1, ASPC-1, Hs766.T, L3.6pl, HPAFII, HPAC, Capan-2 và BXPC-3. Tuy nhiên, các ô MIA-PACA-2 cho thấy biểu hiện RON tối thiểu. Mối liên hệ của RON với chất sinh ung thư tuyến tụy do Kras điều khiển đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng các mô hình chuột được biến đổi gen. Kết quả cho thấy sự biểu hiện quá mức của RON làm tăng tốc độ tiến triển tân sinh trong biểu mô tuyến tụy (PanIN), tăng cường chuyển sản ống tủy và thúc đẩy sự tiến triển của khối u đối với ung thư tuyến tụy xâm lấn. Hơn nữa, nghiên cứu đã chứng minh rằng việc bắt đầu sử dụng PanIN bị chậm lại bởi sự bất hoạt gen RON kinase, dẫn đến các khối u nhỏ hơn và cuối cùng kéo dài thời gian sống sót của chuột mang khối u.

Các tác giả đã đạt được tiến bộ vượt bậc trong sự hiểu biết về mối liên quan lâm sàng của RON trong ung thư tuyến tụy, chủ yếu tập trung vào tình trạng biểu hiện RON trong các mẫu ung thư tuyến tụy và công dụng có thể có của nó như một dấu ấn sinh học tiên lượng cho sự sống sót của bệnh nhân. Phương pháp nhuộm IHC sử dụng kháng thể kháng RON là cách tiếp cận thường được sử dụng để đánh giá sự biểu hiện RON trong các môi trường thí nghiệm khác nhau. Một số nghiên cứu đã xác định tỷ lệ mẫu dương tính trong các mẫu bệnh phẩm ung thư tuyến tụy như 70%, 88%, 96%, 80% và 86%, tương ứng. Trong khi đó, trong các mẫu ung thư tuyến tụy, biểu hiện RON cao đã được phát hiện, trong khi mức độ tối thiểu được phát hiện trong các tế bào biểu mô bình thường tương ứng của chúng.

Trong số các mẫu mô tuyến tụy của con người, biểu hiện RON được phát hiện trong 83% các tổn thương di căn, 79% các tổn thương nguyên phát và 93% các PanIN cấp cao sử dụng immuno hóa mô, với biểu hiện thấp được phát hiện trong ống dẫn PanIN cấp thấp và bình thường (18% và 6%, tương ứng), cho thấy RON có thể hoạt động trong quá trình sinh ung thư tuyến tụy và tiến triển di căn. Hơn nữa, mức độ biểu hiện RON có liên quan đáng kể đến tỷ lệ sống sót tổng thể ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy, cho thấy RON có thể là một chỉ số quan trọng để tiên lượng bệnh ung thư tuyến tụy. Kết quả mâu thuẫn giữa biểu hiện RON và tiên lượng ung thư tuyến tụy đã được tìm thấy trong một nghiên cứu ban đầu, do đó cần nghiên cứu thêm để xác định công dụng của RON như một dấu ấn sinh học tiên lượng ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy.