Phần 1: Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các thuốc và triển vọng trong tương lai

Bài viết bởi Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec

1. Tóm tắt

Hai lăm năm trước, mục tiêu của điều trị béo phì và tiểu đường chủ yếu tập trung vào các cơ quan đích được biết là có liên quan đến cân bằng năng lượng và điều hòa glucose của cơ thể, bao gồm não, cơ, mô mỡ và tuyến tụy. Ngày nay, các liệu pháp hiệu quả nhất được tập trung xung quanh ruột. Điều này bao gồm các lựa chọn phẫu thuật, chẳng hạn như cắt dọc dạ dày và cắt dạ dày Roux-en-Y, có thể giúp giảm cân bền vững và làm giảm tiểu đường đồng thời mở rộng đến các phương pháp điều trị dược lý mô phỏng hoặc khuếch đại các tín hiệu khác nhau xuất phát từ ruột.

Bài viết này nhằm mục đích thảo luận về sự phong phú của các phương pháp hiện đang được phát triển tìm cách tận dụng lợi thế của ruột như một phương pháp trị liệu mới với hy vọng rằng chúng ta có thể đạt được hiệu quả của các can thiệp phẫu thuật với các giải pháp ít xâm lấn và có khả năng mở rộng hơn trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các hormone tại chỗ của ruột cũng như các hormone của tuyến tụy được tập trung phân tích tiềm năng cũng như giá trị trong ứng dụng lâm sàng, một số hoạt chất mới tác động lên các receptor của ruột, của một nhóm tế bào đặc biệt ở ruột chịu trách nhiệm sản xuất hormone phục vụ cho quá trình tiêu hóa và điều hòa thăng bằng đường huyết. Dựa trên các phân tích đó, tác giả dự đoán sẽ có một cuộc cách mạng trong tương lai trong việc điều trị bệnh chuyển hóa dựa trên việc phát triển các phương pháp tác động vào ruột trong tương lai.

Bệnh đái tháo đường týp 2 (T2DM) là vấn đề nổi cộm và vẫn đang tiếp tục tăng lên ảnh hưởng đến gần 10% dân số Hoa Kỳ (Báo cáo thống kê tiểu đường quốc gia, 2017). Kết hợp với việc tăng nhanh tỷ lệ béo phì, hiện ước tính khoảng 40% dân số trưởng thành Hoa Kỳ có khả năng xảy ra T2DM trong tương lai (Ủy ban điều tra tra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia. Khảo sát, 2015-2016). Những thống kê này đáng báo động hơn khi xem xét rằng T2DM và béo phì có liên quan đến một loạt các rối loạn chức năng chuyển hóa, bao gồm huyết áp cao, rối loạn lipid máu, suy tim và xơ gan nhiễm mỡ không do rượu. Trong khi ngày càng có nhiều phương pháp điều trị dược lý cho T2DM và béo phì, chỉ khoảng dưới 50% số người mắc bệnh T2DM đạt được các mục tiêu điều trị và không có bất kỳ phương pháp điều trị nào hiện có ngăn chặn được tiến triển của bệnh tiểu đường điều trị theo hướng điều trị dẫn tới phải sử dụng insulin. Hơn nữa, tỷ lệ tăng của T2DM sẽ dẫn đến leo thang về chi phí điều trị và nhân lực cho điều trị.

Các phương pháp điều trị hiện tại và tương lai cho T2DM và béo phì đều có nhắm vào một số hệ thống cơ quan, với hầu hết các nghiên cứu tập trung vào các cơ quan bị ảnh hưởng. Trong trường hợp của đái tháo đường type 2, cách tiếp cận từ nhiều thập kỷ nghiên cứu về đường huyết nhắm vào tuyến tụy, mô mỡ, cơ và gan là hợp lý. Trong khi một số chiến lược đã được triển khai để tăng bài tiết insulin bằng cách tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên tuyến tụy, một chiến lược khác nhằm mục đích tăng tác dụng của insulin (chất nhạy cảm với insulin) bằng cách nhắm vào các cơ quan tác động như mô mỡ, cơ và / hoặc gan để làm hạ glucose máu. Trong trường hợp béo phì, hầu hết các phương pháp tiếp cận đều nhắm đến sự thèm ăn điều hòa bởi thần kinh trung ương. Tuy nhiên, một chiến lược khác nhằm mục đích nhắm mục tiêu cơ bắp và / hoặc mô mỡ để tăng sử dụng năng lượng, sử dụng kết quả nghiên cứu của hàng thập kỷ về mối liên hệ giữa các mô này trực tiếp để xác định lượng năng lượng tiêu thụ hoặc sử dụng.

Hiện nay, chiến lược hiệu quả nhất để điều trị T2DM và béo phì lại liên quan đến đường tiêu hóa (GI), hoặc ruột, là kết quả mà sẽ gần như không thể áp dụng dựa trên tài liệu nghiên cứu có sẵn từ 25 năm trước đây. Mục đích của bài này là phác thảo các lựa chọn điều trị hiện tại dựa trên các tác động vào đường ruột và để thảo luận cho thế hệ tiếp theo, dựa trên phương pháp điều trị tác động đường ruột đã hoặc đang được nghiên cứu. Chúng tôi cũng sẽ đưa ra các chiến lược tiềm năng để xác định liệu pháp mới dựa trên tác động vào đường ruột hoặc dựa trên hệ thống tín hiệu xuất phát từ đường ruột.

2. Can thiệp phẫu thuật

Trong số các phương pháp điều trị béo phì và T2DM có sẵn, các kiểu can thiệp phẫu thuật rõ ràng là hiệu quả nhất. Hai loại phổ biến nhất là phương pháp bắc cầu dạ dày- ruột Roux-en-Y (RYGB) và cắt dọc dạ dày (VSG) (Hình 1). Các tác dụng lâm sàng của cả hai phương pháp đều ấn tượng. Trong nối thông dạ dày, ruột RYGB, trung bình bệnh nhân mất khoảng 70% trọng lượng cơ thể dư thừa của họ trong 12 tháng đầu sau phẫu thuật, với cắt dọc dạ dày kết quả cũng tương tự. Tuy nhiên, những gì thực đạt được nhờ can thiệp phẫu thuật khác với các chương trình giảm cân khác là độ bền. Trong trường hợp của RYGB, Nghiên cứu kết quả của Thụy Điển cho thấy bệnh nhân vẫn giảm 28% trọng lượng cơ thể sau 14 năm. Điều này trái ngược với liệu pháp can thiệp lối sống có ít lợi ích tổng thể về cân nặng sau 5 năm can thiệp.

Cả RYGB và VSG đều cho thấy những cải tiến sâu sắc trong kiểm soát đường huyết. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, phẫu thuật RYGB hoặc phẫu thuật VSG cho bệnh nhân T2DM có tỷ lệ giảm trung bình HbA1C so với nồng độ ban đầu nhiều hơn hẳn so với những bệnh nhân được điều trị chỉ bằng thuốc chống đái tháo đường sau 5 năm (-2,1% so với - 0,3%, p = 0,003). Đây mới chỉ là nghiên cứu duy nhất, nhưng rất nhiều thử nghiệm và dữ liệu quan sát ban đầu về can thiệp phẫu thuật đã cho thấy tỷ lệ cao thuyên giảm cho bệnh tiểu đường loại 2 có thể đạt được bằng liệu pháp y tế. Những tác dụng lâm sàng đã dẫn đến việc đề cập đến các phương pháp này như “phẫu thuật chuyển hóa ’’ khi được sử dụng chủ yếu để điều trị T2DM. Điều này được nhấn mạnh trong một tuyên bố gần đây giúp cho việc công nhận phẫu thuật chuyển hóa như là lựa chọn điều trị cho bệnh tiểu đường tuýp 2. Điều này dẫn đến một câu hỏi quan trọng: Có phải tác dụng mạnh mẽ lên T2DM là kết quả tích lũy chủ yếu từ giảm cân xảy ra do phẫu thuật hay không? Đây là một chủ đề phức tạp và gây tranh cãi nằm ngoài phạm vi của bài viết này. Tuy nhiên, những cải thiện mạnh mẽ trong điều hòa đường huyết được quan sát thấy trong vài ngày đầu sau can thiệp phẫu thuật và trước khi giảm cân đến đỉnh gần 1 năm sau phẫu thuật. Hơn thế nữa, cải thiện điều hòa glucose không phải là lợi ích duy nhất, mà còn là một loạt các biến chứng liên quan đến béo phì khác được giảm sau khi phẫu thuật can thiệp, bao gồm các yếu tố nguy cơ tim mạch, ngưng thở khi ngủ, và thậm chí là ung thư liên quan đến béo phì. Nhìn chung cấu trúc lại đường tiêu hóa bằng phẫu thuật RYGB hoặc VSG ảnh hưởng sinh lý sâu sắc dẫn đến thành công trong giảm cân nặng và cải thiện điều hòa glucose.

Hạn chế cơ học và kém hấp thu calo thường được sử dụng để giải thích các tác động mạnh mẽ của phẫu thuật chuyển hóa. Do đó, VSG được gọi là một phẫu thuật giới hạn vì nó làm giảm thể tích của dạ dày 80%, và RYGB được coi là “hạn chế”, vì thể tích chức năng của dạ dày giảm mạnh. Tuy nhiên, RYGB cũng là ‘‘ giảm hấp thu” vì toàn bộ vùng dạ dày và phần trên của ruột non ruột bị bắc cầu bị giảm khả năng hấp thụ. Trong khi giải thích về mặt cơ học có khả năng đóng một vai trò nào đó thì một giải thích đầy đủ về các cải thiện sau phẫu thuật về năng lượng và cân bằng nội môi glucose vẫn cần làm sáng tỏ.

Ruột — Tác dụng đa chiều của phẫu thuật giảm cân đối với nhiều hệ thống cơ quan

Theo truyền thống, các phương pháp điều trị bệnh béo phì và tiểu đường tuýp 2 tập trung vào việc thay đổi hoạt động của các cơ quan tác động chính như não, gan, tuyến tụy, mô mỡ và cơ bắp. Phẫu thuật thay đổi đường tiêu hóa bằng nối tắt dạ dày ruột hoặc cắt vạt dạ dày dẫn đến giảm cân bền vững và cải thiện mạnh mẽ và thậm chí thuyên giảm bệnh tiểu đường loại 2. Do đó, tác động vào đường tiêu hóa là liệu pháp có thể tận dụng các tín hiệu từ đường tiêu hóa để điều chỉnh các cơ quan chịu ảnh hưởng này.

Sau phẫu thuật, các bệnh nhân thông tin lại rõ ràng là ít đói hơn mặc dù trọng lượng bị giảm mạnh mẽ. Nếu phẫu thuật phát huy tác dụng của nó bằng cách ngăn chặn nuốt phải và / hoặc hấp thụ calo, bệnh nhân sẽ mất trọng lượng nhưng sẽ đói. Vì thế quan niệm rằng phẫu thuật hoạt động chủ yếu bằng cách ngăn chặn sự ăn vào hoặc hấp thụ calo đơn giản là không phù hợp với bằng chứng quan sát thấy.

Vì giải thích về mặt cơ học là không đủ để giải thích lợi ích của phẫu thuật giảm cân, người ta bắt đầu tăng cường các nghiên cứu tập trung vào các cơ chế khác, đáng chú ý là vào các tế bào thần kinh và nội tiết tố tín hiệu từ ruột. Mặc dù phân bố tại chỗ của ruột cung cấp các tín hiệu quan trọng trở lại CNS có thể thay đổi cả chuyển hóa lẫn cảm giác thèm ăn. Không có bằng chứng trực tiếp cho thấy các tín hiệu đó là do phẫu thuật giảm cân.

Hơn thế nữa, trong khi dây thần kinh phế vị có thể đóng vai trò làm thay đổi lựa chọn thực phẩm sau phẫu thuật giảm cân, hiện tại có rất ít bằng chứng cho thấy như vậy tín hiệu góp phần giảm cân và cải thiện glucose máu. Trong khi tín hiệu thần kinh từ ruột dường như ít có khả năng xảy ra, rõ ràng rằng cả VSG và RYGB đều thay đổi sản xuất tín hiệu nội tiết tố từ tế bào đường tiêu hóa, bao gồm một số tín hiệu chiến lược điều trị được xác nhận cho T2DM và béo phì, và có khả năng làm nổi bật trị liệu trong tương lai. Chúng bao gồm các peptide truyền thống của ruột như peptide giống glucagon 1 (GLP-1) và ít truyền thống hơn như các kích thích tố đại diện là axit mật.

Trong khi các peptide ruột cụ thể sẽ được thảo luận trong phần tiếp theo, Cắt vạt dạ dày và nối tắt thực quản ruột cũng dẫn đến việc tăng mức độ và thay đổi thành phần của axit mật không phụ thuộc trọng lượng. Axit mật có thể liên kết và kích hoạt các thụ thể bề mặt tế bào gọi là thụ thể kết hợp protein Takeda G 5 (TGR5) và thụ thể ở nhân gọi là thụ thể X farnesoid (FXR). Đổi lại, mất chức năng của FXR làm giảm đáng kể khả năng cải thiện của phẫu thuật cắt vạt dạ dày về trọng lượng cơ thể hoặc dung nạp glucose và một số nghiên cứu khác liên kết tín hiệu axit mật với lợi ích của phẫu thuật giảm cân. Điều quan trọng cần lưu ý là nguồn gốc của các tín hiệu này có thể không phải luôn luôn là sinh vật chủ, như các thủ tục phẫu thuật có thể ảnh hưởng lớn đến thành phần của vi khuẩn trong ruột. Những vi khuẩn đường ruột này cũng có khả năng tạo ra một số lượng lớn các tín hiệu thần kinh và nội tiết tố có thể cũng là nền tảng của tác dụng của phẫu thuật. Nói tóm lại, không chắc là yếu tố duy nhất hoặc tín hiệu làm cơ sở cho hiệu quả của phẫu thuật chuyển hóa. Thay vào đó, nhiều khả năng là tác động ‘‘ đa âm điệu”

Vi khuẩn đường ruột — Những vi khuẩn đường ruột này cũng có khả năng tạo ra một số lượng lớn các tín hiệu thần kinh và nội tiết tố có thể cũng là nền tảng của tác dụng của phẫu thuật

Trong khi các peptide ruột cụ thể sẽ được thảo luận trong phần tiếp theo, liệu pháp nối tắt và cắt vạt dạ dày cũng dẫn đến tăng độc lập trọng lượng ở mức độ và thay đổi thành phần của axit mật trong lưu thông. axit mật có thể liên kết và kích hoạt cả thụ thể bề mặt tế bào gọi là thụ thể kết hợp protein Takeda G 5 (TGR5) và hạt nhân thụ thể gọi là thụ thể X farnesoid (FXR). Đổi lại, mất chức năng của FXR làm giảm đáng kể khả năng cải thiện của cắt vạt dạ dày về giảm trọng lượng cơ thể hoặc dung nạp glucose. Một số nghiên cứu khác liên kết tín hiệu axit mật với lợi ích của phẫu thuật. Điều quan trọng cần lưu ý là nguồn gốc của các tín hiệu này có thể không phải luôn luôn là sinh vật chủ, như các quá trình phẫu thuật có thể ảnh hưởng lớn đến thành phần của vi khuẩn trong ruột. Những vi khuẩn đường ruột này cũng có khả năng tạo ra một số lượng lớn các tín hiệu thần kinh và nội tiết tố có thể cũng là nền tảng của tác dụng của phẫu thuật. Nói tóm lại, không chắc chỉ 1 yếu tố duy nhất hoặc tín hiệu làm cơ sở cho hiệu quả của phẫu thuật giảm cân. Thay vào đó, nhiều khả năng là kết quả do tác dụng đa chiều làm cho giảm cân phẫu thuật hiệu quả hơn dùng thuốc. Mặc dù vậy hiệu quả của RYGB và VSG, những can thiệp như vậy đối với béo phì và / hoặc T2DM mới chỉ giới hạn trong điều trị các quần thể nhỏ. Chỉ có khoảng 228.000 bệnh nhân được phẫu thuật năm 2017, chiếm 1% dân số đủ điều kiện. Nói một cách đơn giản, không có đủ bác sĩ phẫu thuật và hoạt động phòng ngừa phẫu thuật là lựa chọn điều trị chính của chúng tôi. Hơn nữa, phẫu thuật không phải là không có rủi ro. Vì phẫu thuật liên quan đến những thay đổi vĩnh viễn trong giải phẫu của đường tiêu hóa, không có giải pháp dễ dàng nào cho bệnh nhân người gặp tác dụng phụ bất lợi, có thể bao gồm suy dinh dưỡng, hạ đường huyết thường xuyên và trào ngược nghiêm trọng ở trường hợp của cắt vạt dạ dày.

Mời bạn theo dõi loạt bài về “Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các thuốc và triển vọng trong tương lai” của Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa: