Lịch sử và cơ chế bệnh sinh của bệnh Crohn

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Bệnh Crohn là bệnh viêm đường ruột với các triệu chứng đau bụng, tiêu chảy nghiêm trọng, mệt mỏi, giảm cân và suy dinh dưỡng. Tình trạng viêm do bệnh Crohn gây ra thường lan sâu vào các lớp mô ruột dẫn tới vừa đau đớn và vừa suy nhược, và đôi khi có thể dẫn đến các biến chứng đe dọa tính mạng.

Mặc dù không có cách chữa trị hoàn toàn căn bệnh Crohn nhưng các biện pháp chăm sóc và điều trị có thể làm giảm đáng kể các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh và thậm chí mang lại sự thuyên giảm lâu dài.

Trong y văn, người ta đã ghi nhận các ca bệnh có triệu chứng của Crohn từ khá sớm. Năm 1612, trường hợp đầu tiên được mô tả là một cậu bé bị tử vong vì đau bụng và tiêu chảy dai dẳng, khi mổ tử thi thấy có loét ở manh tràng gây co kéo và lan cả vào hồi tràng.

Sau đó một trường hợp rất nổi tiếng là vua Louis XIII của Pháp (1600 - 1643) có các đặc điểm tổn thương đường tiêu hóa dưới đa dạng bao gồm áp xe quanh hậu môn, tắc ruột và tiêu chảy mạn tính. Tiếp đó, năm 1806, hai tác giả Combe và Saunders công bố báo cáo chùm ca bệnh về Crohn đầu tiên, được mô tả khá chi tiết với các trường hợp hẹp và dày ở đoạn cuối hồi tràng.

Sau đó có thêm một số báo cáo ca bệnh từ các nhà ngoại khoa, các nhà giải phẫu bệnh ghi nhận một bệnh lý gây viêm đoạn hồi manh tràng mạn tính, có thể bị chẩn đoán nhầm với tổn thương ác tính. Đến năm 1932, nhóm các tác giả Crohn, Ginzburg và Oppenheimer đã công bố 14 trường hợp bệnh nhân có tổn thương viêm khu trú tại hồi tràng với các đặc điểm như có khối ở đoạn cuối hồi tràng do tổn thương viêm, có tổn thương rò ở đường tiêu hóa, có bằng chứng tắc ruột, bệnh nhân có suy kiệt, thiếu máu và tiền sử đã mổ cắt ruột thừa.

Hai năm sau đó, Kantor và cs đã báo cáo và mô tả chi tiết hơn một số đặc điểm của bệnh lý này trên hình ảnh chụp barium đường tiêu hóa như giãn hổi tràng phần phía trên và thuốc không xuống được đoạn cuối hồi tràng do tắc nghẽn, quai ruột lân cận đọng thuốc bất thường, vùng manh tràng biến dạng. Nhóm tác giả cũng lần đầu tiên đưa ra khái niệm dấu hiệu “chuỗi hạt” (string sign) để mô tả tổn thương hẹp ở đoạn cuối hồi tràng .

Dữ liệu dịch tễ về các bệnh lý viêm ruột mạn tính (inflammatory bowel disease - TBD) chủ yếu đến từ các nghiên cứu tại các nước phương Tây (châu Âu, Úc, Mỹ..) trong khi các nghiên cứu tại khu vực châu Á cũng ghi nhận tỷ lệ mắc tuy thấp nhưng đang có khuynh hướng tăng dần

Một nghiên cứu tổng quan mới công bố năm 2018 về tỉ lệ mắc IBD trên thế giới cho thấy trong thế kỷ 21, tỷ lệ mắc trong dân số tại các nước như Canada, Đan Mạch, Đức, Úc, Thụy Điển, Anh, Mỹ đã tăng trên 0,3% và vẫn đang có xu hướng tăng lên. Theo mô hình dự đoán, năm 2025 tỷ lệ mắc IBD ở Canada có thể lên đến 0,9% dân số, Kết quả các nghiên cứu thuần tập được thực hiện tại châu Á cho thấy tỷ lệ mắc Crohn tuy thấp nhưng đang tăng dần trong những năm gần đây và không đồng đều giữa các quốc
gia.

Tại Trung Quốc, tỉ lệ mắc còn khác nhau giữa các khu vực và có tương quan với mật độ dân số trong khi tại Hàn Quốc, nghiên cứu trên dữ liệu quốc gia cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tương đối đồng đều giữa các thành phố.

Tại khu vực châu Á - Thái Bình Dương, một nghiên cứu đa trung tâm (nghiên cứu ACCESS) đã được tiến hành tại 21 trung tâm ở 12 thành phố thuộc 9 quốc gia trong khoảng một năm từ 2011 - 2012 ghi nhận 419 trường hợp IBD mới phát hiện trong đó Crohn chiếm 187 ca (39,6%). Tỉ lệ mắc hàng năm và tỷ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi dao động theo từng quốc gia trong đó lệ mắc thấp nhất ở một số khu vực của Trung Quốc, Thái Lan, Indonesia và cao nhất ở Úc.

Cũng theo nghiên cứu này, ở khu vực châu Á, tuổi mắc Crohn trung vị là 34 trong đó độ tuổi phát hiện mắc nhiều nhất là từ 20 - 24 tuổi với thời gian
trung vị từ khi có triệu chứng đến lúc được chẩn đoán xác định là 5 tháng. Bệnh gặp nhiều hơn ở nam giới (tỉ lệ 61,4%). Vị trí tổn thương ghi nhận trong nghiên cứu này tương tự giữa các nước châu Á và Úc tuy nhiên nhóm bệnh nhân châu Á biểu hiện nặng hơn và gặp nhiều biến chứng hơn. Tỷ lệ bệnh nhân có các biến chứng như thủng, rò, hẹp và tổn thương quanh hậu môn ở các nghiên cứu châu Á cao hơn so với nhóm bệnh nhân Úc (52% so với 24%, p=0,001).

Cơ chế bệnh sinh đầy đủ trong Crohn hiện vẫn chưa được xác định rõ nhưng tương tác giữa các yếu tố miễn dịch, vi sinh và di truyền của cơ thể với tác động của môi trường bên ngoài được cho là đóng vai trò quan trọng. Các yếu tố môi trường ở đây có thể là hút thuốc lá, sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid (NSAID), các kháng nguyên từ bên ngoài tác động đến sự ổn định của niêm mạc ruột từ đó gây ra đáp ứng viêm, sự xâm nhập của vi khuẩn và hậu quả là phá hủy tổ chức mô. Cho đến nay, các nghiên cứu đã tìm ra hơn 40 vi sinh vật bao gồm cả vi khuẩn, virus, nấm và hơn 100 gen tham gia vào cơ chế bệnh sinh phức tạp của Crohn.

Điều này giúp khẳng định chắc chắn hơn giả thuyết về sự tương tác giữa các yếu tố môi trường với yếu tố di truyền và thay đổi miễn dịch của cơ thể.

Đối với người bình thường, quá trình tiếp xúc với các kháng nguyên khá đa dạng, đặc biệt trong giai đoạn sớm của cuộc đời giúp tạo nên một hệ miễn dịch khỏe mạnh. Việc “thiếu phơi nhiễm” có thể có vai trò trong tiến triển của Crohn. Giả thuyết này bắt nguồn từ các nghiên cứu trên mô hình thực nghiệm và chuột bị gây viêm đại tràng trên cơ sở có yếu tố di truyền phù hợp. Khi đưa những con chuột thí nghiệm vào môi trường hoàn toàn không có vi khuẩn, ngay lập tức, tình trạng viêm đại tràng tiến triển rất nặng. Trong thực tế, các nghiên cứu dịch tễ cũng chỉ ra Crohn có tỉ lệ mắc cao hơn ở khu vực thành phố nơi điều kiện vệ sinh tốt hơn và khả năng phơi nhiễm với các bệnh nguyên kém hơn.

Một vài yếu tố có liên quan đến thói quen sinh hoạt và ăn uống đã được chứng minh liên quan đến Crohn như tiền sử hút thuốc lá, căng thẳng, trầm cảm, sử dụng các thuốc NSAID, aspirin, kháng sinh... làm tăng nguy cơ tiến triển bệnh trong khi chế độ ăn giàu chất xơ, hoa quả và kẽm có tác dụng bảo vệ.

Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều hướng tiếp cận mới tập trung nghiên cứu về vai trò của hệ vi sinh vật đường ruột trong các bệnh lý viêm ruột mạn tính. Ở người bình thường, hệ vi sinh vật này bao gồm 1013.1014 tế bào vi khuẩn và ước tính có khoảng 1.000 chủng vi khuẩn khác nhau. Các chủng chiếm tỉ lệ cao nhất là Bacteroidetes, Firmicutes sau đó là Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria và Verrucomicrobia. Trong các bệnh lý viêm ruột mạn tính, có sự suy giảm về mật độ và tính đa dạng của các vi sinh vật đường ruột. Những mảnh sinh thiết từ bệnh nhân cho thấy sự sụt giảm của các chủng Firmicutes và Bacteroidetes cũng như tăng số lượng các chủng Proteobacteria và Actinobacteria. Một số chủng vi khuẩn gây bệnh như Escherichia coli tăng cao về mật độ ở các vùng tổn thương tại hồi tràng trong Crohn.

Bên cạnh vi khuẩn, virus và nấm cũng được cho là đóng vai trò khởi phát quá trình viêm tại ruột và ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch trong các bệnh lý viêm ruột mạn tính.

Các nghiên cứu quan sát ghi nhận có đến 35% bệnh nhân IBD có tiền sử gia đình mắc bệnh và nguy cơ này tăng lên 50% đối với các cặp song sinh cùng trứng, dẫn đến giả thuyết về vai trò của yếu tố di truyền. Cho đến này các nghiên cứu đã phát hiện được hơn 300 dạng đa hình của các nucleotide trên hơn 100 gen có liên quan đến trong đó đã xác định khoảng 30 vị trí có liên quan đến Crohn. Hầu hết các gen này có vài trò trong điều hòa các cơ chế miễn dịch bao gồm chức năng của hàng rào bảo vệ và hiện tượng thực bào. Cho đến nay, đã phát hiện được 92 đa hình thay thế cặp base Ở các gen đóng vai trò kích hoạt các tế bào miễn dịch và tế bào biểu mô ruột trong IBD. Ban đầu, hệ thống miễn dịch bẩm sinh bị hoạt hóa sẽ kích thích hàng loạt yếu tố viêm và cả các cơ chế miễn dịch mắc phải từ đó dẫn đến tổn thương các tế bào ruột.. Trong tương lai, hi vọng những phát hiện mới về vai trò của các yếu tố di truyền sẽ giúp cá thể hóa điều trị và tiên lượng đáp ứng của bệnh nhân.

Hệ miễn dịch bẩm sinh được hoạt hóa ban đầu bởi sự nhận diện các phân tử liên quan đến bệnh nguyên (pathogen-associated molecular pattern - PAMP) hoặc các phân tử liên quan đến sự phá hủy cấu trúc tế bào (damage associated molecular pattern - DAMP) được hình thành khi các tế bào bị tổn thương. Sau khi được nhận diện bởi các thụ thể nhận diện (pattern recognizing receptor - PRRs) nằm trên các tế bào bị tác động dẫn đến sản xuất các IgA, các cytokine tiến viêm và tăng sinh tế bào biểu mô kéo theo một loạt chuỗi phản ứng viên được hoạt hóa.

Các thụ thể đã được xác định tham gia trong cơ chế bệnh sinh của Crohn bao gồm nhóm thụ thể giống Toll (Toll-like receptor - TLR) trong đó TLR2 và TLR4 được nghiên cứu nhiều nhất. TLR2 có vai trò phát hiện protein của vi khuẩn trong khi TLR4 có khả năng phát hiện các lipopolysaccharide (LPS) ở vỏ ngoài của các vị khuẩn gram âm. Do TLR4 có tác động hoạt hóa trực tiếp các chất trung gian hóa học như các interferon và TNF-a nên bệnh nhân Crohn có bộc lộ thụ thể TLR4 nhiều hơn so với những người bình thường dẫn đến đáp ứng viêm mạnh hơn.

Ngoài ra một nhóm thụ thể khác có tên gọi NOD2 hay CARD15 được tìm thấy có vai trò nhận diện các thành phần muramyl dipeptid ở vỏ vi khuẩn. Một số nghiên cứu ở châu Âu và Bắc Mỹ đã ghi nhận có tới gần 50% bệnh nhân Crohn có bất thường trong gen quy định sự bộc lộ của các thụ thể NOD2.

Các Cơ chế của hệ miễn dịch bẩm sinh bị tác động trong bệnh Crohn đã được xác định bao gồm: Chức năng bảo vệ của hàng rào biểu mô bị thay đổi, sự nhận diện của vi khuẩn và hiện tượng thực bào. Lớp nhầy trên bề mặt tế bào biểu mô có tác dụng bảo vệ và những khe nối giữa các tế bào ruột giúp ngăn hiện tượng vi khuẩn từ lòng ruột thâm nhập qua. Thành phần chủ yếu của lớp nhầy là các Mục glycoprotein và prostaglandin E2 đóng vai trò trong sửa chữa các tổn thương niêm mạc biểu mô. Một số nghiên cứu đã chỉ ra sự đột biến của các gen MUC2, MUC19 và thụ thể PTGER4 (prostaglandin E2 receptor 4) đóng vai trò trong tiến triển của Crohn [25, 26]. Ngoài ra, việc sản xuất các cytokine, thu hút tế bào đuôi gai và bạch cầu sẽ tập trung các vị khuẩn lại ở vị trí bề mặt các tế bào ruột từ đó xảy ra hiện tượng thực bào và trình diện kháng nguyên, một bước quan trọng trong hoạt hóa hệ miễn dịch mắc phải . Đại thực bào sản xuất các yếu tố tiền viêm sẽ hoạt hóa tế bào diệt tự nhiên (natural killer - NK) sản xuất INFY là chất hóa ứng động hoạt hóa tế bào đuôi gai. Tiếp theo đó, tế bào đuôi gai lại sản xuất TNE-q có tác dụng huy động các tế bào viêm khác đến.

Trong các cơ chế hoạt hóa hệ miễn dịch mắc phải ở bệnh lý Crohn, vai trò của các tế bào T là chủ đạo. Sau khi các tế bào trình diện kháng nguyên gắn được vào kháng nguyên, các tế bào này sẽ theo hệ thống bạch mạch quay trở về các tổ chức lympho ở ruột như các nang lympho mạc treo và các màng nhầy Peyer để trình diện với tế bào T và sự biệt hóa tế bào T sẽ diễn ra để tạo thành các dòng tế bào T hỗ trợ và T điều hòa. Các tế bào này sau đó lại sản xuất các cytokine đặc hiệu và đóng vai trò điều hòa hệ vi khuẩn đường ruột cũng như ức chế đáp ứng miễn dịch. Trong Crohn, các dòng tế bào được xác định đóng vai trò quan trọng bao gồm Thi, Th17 vài điều hòa.

Bệnh viện Vinmec với cơ sở vật chất và trang thiết bị hiện đại cùng đội ngũ chuyên gia giàu kinh nghiệm, luôn tận tâm tận lực trong khám chữa bệnh, khách hàng có thể yên tâm với dịch vụ nội soi dạ dày, thực quản tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec.

Tài liệu tham khảo

1. Đào văn Long, Đào việt Hằng. Bệnh lý dị ứng tự miễn đường tiêu hóa. Nhà xuất bản y học.
2. Bernstein C. N. and Shanahan F. (2008). Disorders of a modern lifestyle: reconciling the epidemiology of inflammatory bowel diseases. Gut,57(9), 1185 - 1191.
   3. Nell S., Suerbaum S., and Josenhans C. (2010). The impact of the microbiota on the pathogenesis of IBD: lessons from mouse infection models. Nat Rev Microbiol, 8(8),564-577.
   4. Binder V. (1998). Genetic epidemiology in inflammatory bowel disease. Dig Dis Basel Switz, 16(6), 351-355.
   5. Montgomery S. M., Morris D. L., Pounder R. E. và cộng sự (1999). Asian ethnic origin and the risk of inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol, 11(5),543-546.
   6. Frank D. N., St Amand A. L., Feldman R. A. và cộng sự (2007). Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci USA, 104(34), 13780-13785.
   7. OttS, J., Musfeldt M., Wenderoth D, E, và cộng sự (2004), Reduction
   in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in
   pients with active inflammatory bowel disease. Gut, 53(5), 685 -693.
3. Patel E, K, Maloney N, S. Và cộng sự (2010). Virus-plus- isceptibility gene interaction determines Crohn's disease gene Atg16L1 phenotypes in intestine. Cell, 141(7), 1135-1145.