Vai trò của axit mật trong bệnh gan ứ mật do hệ vi sinh vật đường ruột làm trung gian

Sự tương tác giữa acid mật và hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến sinh lý bệnh của nhiều bệnh đường ruột và ruột ngoài, đặc biệt là bệnh gan ứ mật. Đặc biệt sự tiến triển của các bệnh gan ứ mật tự miễn cũng ảnh hưởng đến thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột, làm trầm trọng thêm sự phát triển của bệnh ứ mật trong chu trình tương tác này.

Axit mật là phân tử tín hiệu thiết yếu để điều hòa hai chiều giữa gan và đường ruột, chủ yếu được kích hoạt bởi hai con đường tín hiệu sau:

• Liên kết phân tử tín hiệu với thụ thể axit mật 1 với protein G (GPBAR1 hoặc TGR5)
• Kích hoạt sự biểu hiện của thụ thể hoạt hóa xanesoid X (FXR).

Hai con đường trên kiểm soát sự cân bằng chuyển hóa năng lượng, điều chỉnh phản ứng nhiễm mỡ và viêm ở gan, ảnh hưởng đến thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột bằng cách định hình khả năng miễn dịch đường ruột và một số đặc tính kháng khuẩn của peptit nội sinh. Do đó, việc sử dụng axit mật làm phân tử tín hiệu của hệ vi sinh vật đường ruột có thể đóng một vai trò trong sinh lý bệnh của các bệnh gan. Việc mô tả rõ hơn các vị trí hoạt động cụ thể của hệ vi sinh vật đường ruột và axit mật trong các con đường truyền tín hiệu khác nhau trong các bệnh gan có thể tạo nền tảng cho các liệu pháp mới nhắm vào axit mật.
Sự tương tác giữa acid mật và hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến sinh lý bệnh của nhiều bệnh đường ruột và ruột ngoài, đặc biệt là các bệnh về gan. Là chất trung gian thiết yếu của mối liên hệ ruột-gan, axit mật điều chỉnh các con đường trao đổi chất cụ thể của vật chủ và điều chỉnh phản ứng viêm thông qua thụ thể được kích hoạt farnesoid, thụ thể axit mật kết hợp với protein G1. Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tác dụng truyền tín hiệu của axit mật trong bối cảnh của bệnh gan.

Ứ mật mãn tính có thể dẫn đến tổn thương gan do ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện của các thụ thể nhân và chất vận chuyển axit mật. Axit mật kỵ nước có thể gây tổn thương tế bào gan. Muối mật có thể gây apoptosis ở nồng độ 50 - 200 μmol/ L, gây ra các đáp ứng tiền viêm ở nồng độ 200 μmol/ L và hoại tử tế bào ở nồng độ 200 - 2000 μmol/ L. Sự tiến triển của các bệnh gan ứ mật tự miễn cũng ảnh hưởng đến thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột, làm trầm trọng thêm sự phát triển của bệnh ứ mật trong chu trình tương tác này.

3. Gan ứ mật thường đi kèm với rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột và giảm tính đa dạng của vi khuẩn

Kummen và cộng sự phát hiện ra rằng, hệ vi sinh vật đường ruột của bệnh nhân viêm đường mật xơ cứng nguyên phát (PSC) khác biệt đáng kể so với bệnh nhân viêm loét đại tràng không mắc bệnh gan cũng như ở những người khỏe mạnh. Chi Veillonella chỉ biểu hiện quá mức trong ruột của bệnh nhân PSC. Điều đáng chú ý là Veillonella cho thấy mối tương quan thuận với cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ hóa, không chỉ ở PSC mà còn ở các bệnh xơ hóa khác, chẳng hạn như bệnh xơ phổi vô căn. Những thay đổi trong vi khuẩn đường ruột có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của NAFLD, ALD và viêm đường mật nguyên phát (PBC), PSC. Điều này có thể liên quan đến sự phát triển bất thường của khả năng miễn dịch gây ra bởi sự mất cân bằng của hệ vi sinh vật đường ruột, dẫn đến việc sản xuất mất cân bằng các chất chuyển hóa có hại và bảo vệ tế bào.

4. Vai trò của axit mật trong các nghiên cứu trước đây

Trong các nghiên cứu trước đây, acid mật đã được coi là một yếu tố gây tổn hại mô, thúc đẩy quá trình viêm do đặc tính hóa học của nó. Tác dụng tẩy rửa của nó có thể phá hủy màng tế bào và ty thể. Nhìn chung, có ba con đường gây độc tế bào quan trọng do axit mật gây ra:

• Stress oxy hóa trong lưới nội chất và ty thể;
• Kích hoạt trực tiếp các thụ thể chết Traill2 và Fas;
• Ly giải màng sinh chất của tế bào gan.

Như vậy, sự tích tụ của các axit mật kỵ nước là nguyên nhân hàng đầu gây ra ứ mật trong gan. Tuy nhiên, một bài báo gần đây cho rằng hai dẫn xuất của axit lithocholic (LCA) (isoalloLCA và 3-oxolCA) có thể ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch thích ứng bằng cách điều chỉnh sự biệt hóa của tế bào T trợ giúp (Th) 17 và tế bào T (Treg) điều hòa. Chúng bị hạn chế lẫn nhau về chức năng, sự thay đổi tỷ lệ của chúng có vai trò quyết định trong cơ chế bệnh sinh và tiên lượng lâm sàng của các bệnh tự miễn và viêm.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự mất cân bằng giữa tế bào Th17 và Treg ở bệnh nhân PBC. Những bệnh nhân này có một tập hợp con tế bào Treg CD8 + khiếm khuyết và các tế bào Th17 được kích hoạt ưu tiên. IsoalloLCA có thể thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào Treg bằng cách tăng tổng hợp oxy phản ứng của ty thể và sự biểu hiện của H3K27ac trong vùng promoter Foxp3 dưới sự cảm ứng của tín hiệu TGF-β. Một dẫn xuất LCA khác, 3-oxoLCA, ức chế sự biệt hóa của tế bào Th17, biểu hiện bằng IL-17a giảm đáng kể, do đó ức chế quá trình viêm.

Kết quả đã chứng minh rằng, các dẫn xuất LCA (isoalloLCA và 3-oxoLCA) có thể điều chỉnh sự cân bằng giữa tế bào Th17 và Treg, có ý nghĩa rất lớn trong việc điều trị các bệnh gan ứ mật. Hơn nữa, isoalloLCA và 3-oxoLCA dự kiến ​​sẽ được sử dụng để điều trị các bệnh tự miễn dịch hoặc viêm do mất cân bằng tế bào Th17/ Treg trong tương lai.

5. Axit mật trong việc điều chỉnh hệ thống miễn dịch thích nghi và bẩm sinh thông qua tam giác ruột-axit mật-gan

Trong số đó, axit ursodeoxycholic (UDCA) hiện là loại thuốc duy nhất đã được phê duyệt để điều trị PBC. Nó có thể làm giảm hiệu quả việc lưu giữ các axit mật độc hại trong tế bào gan và làm dịu tổn thương gan. Tuy nhiên, UDCA có hiệu quả hạn chế trong bệnh gan ứ mật, ngoài ra một số bệnh nhân không thể chịu đựng được các tác dụng ngoại ý của UDCA (chẳng hạn như các triệu chứng tiêu hóa).

Phát triển liệu pháp y tế hiệu quả cho bệnh gan ứ mật là cấp thiết quan trọng. Axit 24-norursodeoxycholic (norUDCA), một chất tương đồng C23 của UDCA với các chuỗi bên rút ngắn, có đặc tính chống xơ hóa, chống tĩnh mạch và chống viêm hiệu quả. Trong một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II, điều trị 12 tuần với norUDCA làm giảm đáng kể nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh phụ thuộc vào liều lượng ở bệnh nhân PSC. Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của norUDCA (500 mg/ ngày, 1000 mg/ ngày hoặc 1500 mg/ ngày) so với giả dược ở bệnh nhân PSC. NorUDCA được chứng minh là có tính an toàn tuyệt vời tương tự như giả dược.

Một axit mật khác, OCA - một chất chủ vận FXR, đã cho thấy những lợi ích tiềm năng đối với PBC. Nó có hiệu lực kích hoạt FXR lớn hơn khoảng 100 lần so với CDCA. OCA bảo vệ tế bào gan khỏi tác động độc hại của axit mật bằng cách kích hoạt thụ thể FXR, làm giảm tổng hợp axit mật và cải thiện quá trình tiết mật. Ngoài tác dụng của FXR đối với cân bằng nội môi axit mật, đơn trị liệu OCA có thể cải thiện sự tiết IgM và yếu tố hoại tử khối u-α cũng như có tác dụng điều hòa miễn dịch trực tiếp, chống xơ hóa, chống viêm. Trong các thử nghiệm lâm sàng, đơn trị liệu OCA làm giảm đáng kể nồng độ phosphatase kiềm và bilirubin so với ban đầu so với giả dược. Tuy nhiên, điều trị OCA gây ra sự gia tăng ngứa liên quan đến liều lượng.

Kết luận, OCA có thể đại diện cho một lựa chọn điều trị mới cho những bệnh nhân PBC không thể dung nạp UDCA. Khám phá các axit mật mới và hiểu cách tốt nhất để sử dụng các axit mật khác nhau có thể giúp phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh gan ứ mật.

Tài liệu tham khảo:

Shao JW, Ge TT, Chen SZ, Wang G, Yang Q, Huang CH, Xu LC, Chen Z. Role of bile acids in liver diseases mediated by the gut microbiome. World J Gastroenterol 2021; 27(22): 3010-3021 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.3010]