Vai trò của axit mật trong bệnh xơ gan do hệ vi sinh vật đường ruột làm trung gian

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng những thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột hoặc rối loạn vi khuẩn ở bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính hoặc xơ gan thường đi kèm với sự giảm đáng kể tổng số acid mật và tỷ lệ acid mật thứ cấp/ acid mật chính.

Acid mật là phân tử tín hiệu thiết yếu để điều hòa hai chiều giữa gan và đường ruột, chủ yếu được kích hoạt bởi hai con đường tín hiệu sau:

• Liên kết phân tử tín hiệu với thụ thể axit mật 1 với protein G (GPBAR1 hoặc TGR5)
• Kích hoạt sự biểu hiện của thụ thể hoạt hóa xanesoid X (FXR).

Hai con đường trên kiểm soát sự cân bằng chuyển hóa năng lượng, điều chỉnh phản ứng nhiễm mỡ và viêm ở gan cũng như ảnh hưởng đến thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột bằng cách định hình khả năng miễn dịch đường ruột và một số đặc tính kháng khuẩn của peptit nội sinh. Do đó, việc sử dụng acid mật làm phân tử tín hiệu của hệ vi sinh vật đường ruột có thể đóng một vai trò trong sinh lý bệnh của các bệnh gan.

2. Vai trò của acid mật trong bệnh xơ gan do hệ vi sinh vật đường ruột làm trung gian

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng những thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột hoặc rối loạn vi khuẩn ở bệnh nhân bị bệnh gan mãn tính hoặc xơ gan thường đi kèm với sự giảm đáng kể tổng số axit mật và tỷ lệ axit mật thứ cấp/ axit mật chính. Rối loạn sinh học được đặc trưng bởi sự giảm vi khuẩn 7α-dehydroxyl hóa axit mật, thay đổi tỷ lệ Bacteroides/ Firmicutes và sự gia tăng vi khuẩn Gram âm gây bệnh. Trong quá trình tiến triển của bệnh xơ gan, có sự phát triển quá mức của vi khuẩn gây bệnh trong ruột non, do sự chuyển vị của lipopolysaccharide, nội độc tố và các chất chuyển hóa khác và kết quả là tạo ra sự kết tụ.

Trên thực tế, các nghiên cứu đã chứng minh mối tương quan thuận của Enterobacteriaceae với chứng viêm nội độc tố và nồng độ CDCA trong phân. Các chất chuyển hóa này có nguồn gốc từ stress oxy hóa và chuyển hóa amoniac và axit amin thơm có liên quan tích cực đến họ Porphyromonadaceae và Enterobacteriaceae cũng như liên quan chặt chẽ đến sự xuất hiện của bệnh não gan.

Kakiyama và cộng sự đề xuất rằng rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột ở bệnh nhân xơ gan một phần là do nồng độ axit mật trong ruột giảm. Ví dụ, sự giảm số lượng vi khuẩn 7α-dehydroxyl hóa axit mật là do giảm mức axit mật chính trong ruột kết, đóng vai trò như một nguồn năng lượng. Giảm nồng độ axit mật đi vào ruột non có thể dẫn đến sự phát triển quá mức của vi khuẩn gây bệnh và chuyển hóa proin, đồng thời gây ra việc giải phóng các dấu hiệu chuyển hóa cũng như làm tăng tình trạng viêm gan. Viêm gan kích hoạt cơ chế phản hồi tích cực, cơ chế này có thể ức chế hơn nữa sự tổng hợp axit mật. Kích thước và thành phần của bể axit mật có thể điều chỉnh đáng kể cấu trúc hệ vi sinh vật đường ruột và dùng như một chỉ báo về mức độ nghiêm trọng của các bệnh gan. Tóm lại, sự cân bằng của trục vi sinh vật gan - axit - mật - ruột là rất cần thiết cho sức khỏe con người và chống xơ hóa gan.

3. Tăng tỷ lệ DCA/ axit cholic ở bệnh nhân xơ gan có thể cải thiện chất chuyển hóa độc hại từ hệ vi sinh vật đường ruột

DCA là chất kháng khuẩn hiệu quả nhất trong acid mật, được tạo ra bởi vi khuẩn 7α-dehydroxyl hóa acid mật. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tăng tỷ lệ DCA/ axit cholic ở bệnh nhân xơ gan có thể cải thiện các chất chuyển hóa độc hại từ hệ vi sinh vật đường ruột, tăng tỷ lệ mắc bệnh nội độc tố và bệnh não gan, có thể liên quan đến việc phá hủy hàng rào niêm mạc ruột bởi DCA. So với DCA làm trầm trọng thêm rối loạn chức năng hàng rào, LCA có tác dụng phá hủy hệ vi sinh vật đường ruột ít hơn nhiều do không hòa tan trong nước và dễ bài tiết qua phân. TGR5 là một thụ thể màng có thể được kích hoạt bởi nhiều loại acid mật, trong đó LCA là chất chủ vận tự nhiên mạnh nhất của nó. Trong nghiên cứu của Guo và cộng sự, LCA ức chế sự hoạt hóa của protein 3 thụ thể giống Nod qua trục TGR5-cAMP-protein kinase A, giúp ức chế đáng kể sự trưởng thành của caspase-1 và sự tiết IL-B. hoặc IL-18. Ngoài ra, LCA cũng được chứng minh là làm giảm sự giải phóng các cytokine tiền viêm gây ra bởi lipopolysaccharide và hoạt động thực bào của đại thực bào thông qua TGR5, do đó ức chế quá trình viêm gan.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, hai chất chuyển hóa khác nhau của LCA cũng có thể kiểm soát các phản ứng miễn dịch của vật chủ ở cả người và chuột. Trong các nghiên cứu lâm sàng, hàm lượng LCA trong phân của bệnh nhân xơ gan tiến triển thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân xơ gan giai đoạn đầu. Các nghiên cứu trước đây đã tập trung vào độc tính tế bào của acid mật. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch của acid mật. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng acid mật là một mục tiêu điều trị tiềm năng chống lại các bệnh viêm nhiễm. Sự gia tăng nồng độ acid mật thích hợp ở bệnh nhân xơ gan có thể ngăn chặn tình trạng viêm gan và cải thiện tình trạng xơ hóa gan, điều này đáng được thảo luận thêm.

4. Kết luận

Nhiều nghiên cứu trong những thập kỷ gần đây đã chỉ ra rằng, chức năng của acid mật vượt ra ngoài chức năng của “chất hoạt động bề mặt tiêu hóa”. Ở cấp độ vật chủ, có một mối quan hệ rõ ràng giữa tín hiệu acid mật và khả năng miễn dịch bẩm sinh trong gan và ruột. Nói cách khác, acid mật là nền tảng của trục miễn dịch giữa gan và hệ vi sinh vật đường ruột. Là một chất trung gian trong trục ruột-gan, acid mật có thể điều chỉnh phản ứng viêm, chuyển hóa vật chủ và miễn dịch bẩm sinh, là những mục tiêu điều trị hiệu quả trong bối cảnh các bệnh gan khác nhau. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đương đại về axit mật đều dựa trên mô hình chuột biến đổi gen, trong khi hệ thống miễn dịch, chuyển hóa axit mật và hệ vi sinh vật đường ruột của chuột rất khác so với người.

Các thử nghiệm lâm sàng gần đây về chất chủ vận FXR đã mang lại kết quả đầy hứa hẹn. Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy sự chuyển hóa axit mật của hệ vi sinh vật đường ruột cũng là một mục tiêu điều trị tiềm năng. Những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột để điều chỉnh thành phần của axit mật có thể cải thiện sức khỏe của gan thông qua việc sử dụng kháng sinh, men vi sinh, prebiotics và cấy ghép vi khuẩn trong phân. Các tương tác phức tạp giữa axit mật và vi sinh vật chủ trong trục gan ruột mới chỉ bắt đầu được hiểu. Các thử nghiệm lâm sàng và các nghiên cứu chuyên sâu hơn có thể giúp xác định các vai trò khác nhau của axit mật ở những người khỏe mạnh và bệnh nhân mắc bệnh gan, cho phép sử dụng chúng tối ưu làm mục tiêu điều trị tiềm năng.

Tài liệu tham khảo:

Shao JW, Ge TT, Chen SZ, Wang G, Yang Q, Huang CH, Xu LC, Chen Z. Role of bile acids in liver diseases mediated by the gut microbiome. World J Gastroenterol 2021; 27(22): 3010-3021 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.3010]