[COVID-19 và liệu pháp điều trị] Phần 3: Các thử nghiệm lâm sàng điều trị Covid-19 bằng Remdesivir

Bài viết bởi Tiến sĩ Hoàng Thanh Vân - Chuyên viên Y tế - Phòng sản xuất thử nghiệm - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec

Remdesivir đã được chứng minh là ức chế SARS-CoV và MERS-CoV ở tế bào biểu mô lấy từ đường hô hấp của người.(5) Ngoài ra, remdesivir có hiệu quả đối với nhiều loại coronavirus ở người và con vật.(6) Một nghiên cứu gần đây đã báo cáo hoạt động chống virus in vitro của remdesivir chống lại mầm bệnh nguyên nhân gây bệnh viêm phổi Vũ Hán, nCoV-2019 / BetaCoV / Vũ Hán / WIV04 / 2019. (7)

Remdesivir đã được thử nghiệm thêm trên các mô hình động vật đối với các virus khác nhau.

Trong một mô hình khỉ Rêzut bị phơi nhiễm virus Ebola, việc sử dụng 10 mg/kg remdesivir hàng ngày trong 12 ngày đã ngăn chặn đáng kể sự nhân lên của virus Ebola và bảo vệ tất cả các động vật bị nhiễm chống lại virus gây chết người này.(4) Ngoài ra, trong hai mô hình chuột bị nhiễm SARS-CoV và MERS-CoV, việc điều trị dự phòng và điều trị sớm bằng remdesivir có hiệu quả làm giảm tải lượng virus trong phổi và cải thiện chức năng phổi.(5,8) Tương tự, trong một nghiên cứu trên khỉ Rêzut bị nhiễm MERS-CoV. Remdesivir làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh, ức chế sự nhân lên của virus và hạn chế tổn thương phổi khi dùng trước hoặc sau khi động vật bị nhiễm virus.(5,8,9)

Ngoài ra, một số thử nghiệm với coronavirus gây bệnh ở mèo cũng đã được tiến hành, tuy nhiên kết quả còn chưa rõ ràng do số lượng mẫu còn hạn chế.

Các dữ liệu trên người đã được biết đến.

Một vài bệnh nhân đã được thử nghiệm dùng remdesivir. Một bản bản thảo tiền xuất bản (prepint) công bố kết quả điều trị của 12 bệnh nhân COVID-19 đầu tiên ở Hoa Kỳ (những người này mắc bệnh từ ngày 14 đến ngày 29 tháng 1 năm 2020) (First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States). Bảy trong số 12 bệnh nhân (58%) phải nhập viện và ba trong số những bệnh nhân này được tiêm remdesivir đường tĩnh mạch khi bắt đầu các triệu chứng xấu đi (hai vào ngày thứ mười một của bệnh và một vào ngày thứ bảy). Điều trị bằng remdesivir được cơ thể bệnh nhân dung nạp, mặc dù rối loạn tiêu hóa tạm thời và nồng độ aminotransferase tăng cao đã được quan sát thấy ở cả ba bệnh nhân sau khi dùng thuốc. Các bác sĩ đã dừng sử dụng remdesivir sau khi các triệu chứng hô hấp ở bệnh nhân được cải thiện (tổng thời gian điều trị là 4 ngày, 5 ngày và 10 ngày).

Trong một thử nghiệm lâm sàng được tiến hành tại Cộng hòa Dân chủ Congo, 175 bệnh nhân bị nhiễm Ebola đã được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng remdesivir.1 Tuy nhiên, nhánh thử nghiệm này đã bị ngừng lại sau khi phân tích tạm thời cho thấy hai loại thuốc thử nghiệm khác cho kết quả khả quan hơn về tỷ lệ sống của bệnh nhân. Điều thú vị là, những bệnh nhân sử dụng remdesivir có tốc độ thanh thải virus chậm hơn so với những bệnh nhân sử dụng thuốc kháng virut đơn liều (cụ thể là MAb114 và REGN-EB3). Các tác giả đưa ra giả thuyết có thể điều đó liên quan đến việc truyền thuốc qua đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, cho đến nay, thông tin về hiệu quả tiềm năng của remdesivir đối với coronavirus phần lớn giới hạn ở các nghiên cứu tiền lâm sàng, mặc dù các kết quả lâm sàng đối với COVID-19 đang phát triển nhanh chóng.

Gilead đang tiến hành hai nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của remdesivir ở người trưởng thành được chẩn đoán mắc COVID-19. Đây là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm, bắt đầu tuyển bệnh nhân vào tháng 3 năm 2020. Dự kiến, thử nghiệm sẽ tiến hành trên 1000 bệnh nhân ở các quốc gia có tỷ lệ mắc COVID-19 cao.

Nghiên cứu đầu tiên trong hai nghiên cứu sẽ đánh giá tính an toàn và hiệu quả việc sử dụng thuốc remdesivir trong thời gian là 5 và 10 ngày, ngoài các biện pháp chăm sóc tiêu chuẩn, đối với bệnh nhân có biểu hiện nặng của COVID-19 (mã số thử nghiệm NCT04292899). Nghiên cứu thứ hai sẽ đánh giá tính an toàn và hiệu quả của cùng một chế độ dùng thuốc của remdesivir bên cạnh các biện pháp chăm sóc tiêu chuẩn cho bệnh nhân COVID-19 có biểu hiện ở mức độ trung bình, so với biện pháp chăm sóc tiêu chuẩn đơn thuần (mã số thử nghiệm NCT04292730).

Các cơ quan y tế ở Trung Quốc đã bắt đầu hai thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân bị nhiễm COVID-19. Hai nghiên cứu đang được phối hợp bởi Bệnh viện Hữu nghị Trung Quốc-Nhật Bản và đã được tiến hành tại nhiều địa điểm ở tỉnh Hồ Bắc.

Một nghiên cứu đang đánh giá remdesivir ở những bệnh nhân COVID-19 nếu họ có các biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng như phải dùng oxy bổ sung (mã số thử nghiệm NCT04257656). Một nghiên cứu khác đang đánh giá remdesivir ở những bệnh nhân nhiễm COVID-19 đã nhập viện ở dạng nhẹ và trung bình (mã số thử nghiệm NCT04252664).

Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia Hoa Kỳ (NIAID) đã khởi xướng một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng ở giai đoạn 2 sử dụng remdesivir để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành nhập viện được chẩn đoán COVID-19 (mã số thử nghiệm NCT04280705).

Ngoài ra, INSERM ở Pháp đã bắt đầu một nghiên cứu đánh giá remdesivir và các phương pháp điều trị tiềm năng khác, sử dụng cùng một protocol do WHO phát triển (mã số thử nghiệm 2020-000936-23).

Trong thử nghiệm Ebola, các nhà nghiên cứu đã phát hiện một số phản ứng phụ của remdesivir:

• Tăng nồng độ men gan có thể hoặc không gây ra tổn thương gan. Các nhà nghiên cứu đã ghi nhận sự gia tăng tương tự về men gan ở ba bệnh nhân COVID-19 của Hoa Kỳ.
• Tác dụng phụ của thuốc kháng vi-rút điển hình bao gồm: Buồn nôn; Nôn

Các dữ liệu tiền lâm sàng về tác dụng của remdesivir đối với các loại coronavirus cũng như các quan sát ban đầu ở bệnh nhân mắc COVID-19 là khá khả quan. Tuy nhiên, bài học từ việc phát triển thuốc chữa trị Ebola cho chúng ta thấy rằng kết quả của các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế chặt chẽ là điều không thể thiếu để đánh giá hiệu quả của các liệu pháp điều trị. Một ví dụ điển hình là ứng cử tiềm năng ZMapp, mặc dù được đánh giá hứa hẹn nhất để chống lại Ebola, các kết quả đạt được đã không như mong muốn. Trong khi đó, hai loại thuốc khác trong cùng thử nghiệm là Mab114 và REGN-EB3 đã giúp làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm Ebola. Một điều rất đáng ghi nhận là remdesivir là kết quả của hơn 10 năm nghiên cứu và phát triển các hợp chất tiềm năng chống lại dịch bệnh của Gilead. Những cố gắng trong suốt thời gian đó để lập thư viện dự liệu, cũng như tiến hành các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng chính là chìa khóa để họ có thể phản ứng gần như ngay lập tức với đại dịch Covid-19 lần này.

Nguồn tham khảo:

1. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi:10.1056/NEJMoa1910993
2. Siegel D, Hui HC, Doerffler E, et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1- f ][triazin-4-amino] Adenine C -Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. J Med Chem. 2017;60(5):1648-1661. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01594
3. Tchesnokov E, Feng J, Porter D, Götte M. Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. Viruses. 2019;11(4):326. doi:10.3390/v11040326
4. Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature. 2016;531(7594):381-385. doi:10.1038/nature17180
5. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396):eaal3653. doi:10.1126/scitranslmed.aal3653
6. Ko W-C, Rolain J-M, Lee N-Y, et al. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agents. March 2020:105933. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105933
7. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0
8. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi:10.1038/s41467-019-13940-6
9. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci. 2020;117(12):6771-6776. doi:10.1073/pnas.1922083117