Giới tính và COVID-19: Đâu là nhóm gặp nguy cơ lớn hơn?

Bài viết được viết bởi TS. Ngô Anh Tiến - Giám đốc Ngân hàng mô Vinmec

Ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ ra rằng nam giới có nguy cơ lây nhiễm và tử vong do COVID-19 cao hơn. Việc này được quan sát thấy ở hầu hết các quốc gia có dữ liệu phân tích theo giới tính. Nam giới trên 30 tuổi cũng có nguy cơ tử vong cao hơn đáng kể nếu xét đến nguyên nhân từ lão hóa. Do đó nhóm nam giới lớn tuổi trở thành đối tượng có nguy cơ lây nhiễm cao nhất.

Sự khác biệt về vai trò giới trong xã hội và các yếu tố hành vi có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc và kết quả COVID-19. Tuy nhiên, cũng có thể có các cơ chế sinh học ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của COVID-19 theo giới, đặc biệt đối với các phản ứng miễn dịch.

Sự khác biệt về giới tính ngoài cơ quan sinh dục có ở các loài còn có các hệ thống sinh lý trong đó bao gồm cả hệ thống miễn dịch. Sự lây nhiễm bởi các mầm bệnh khác nhau dẫn đến đáp ứng miễn dịch và bệnh trạng khác nhau theo giới tính. Mặc dù mô hình phụ thuộc vào tuổi tác và các yếu tố vật chủ khác, con đực thường đáp ứng miễn dịch thấp hơn và dễ bị nhiễm trùng hơn ở động vật. Điều này cũng xảy ra tương tự trên cơ thể người: Bệnh nhân nam có tải lượng virus cao đối với virus viêm gan B (HBV) và HIV, tương đương với khả năng miễn dịch kém. Ngược lại, phụ nữ thường có phản ứng miễn dịch mạnh mẽ hơn với các loại vắc-xin, chẳng hạn như vắc-xin cúm. Tuy nhiên, phản ứng miễn dịch tăng cao ở phụ nữ cũng có thể dẫn đến bệnh lý miễn dịch bất lợi trong các bệnh nhiễm trùng.

Phản ứng sinh lý đối với sự lây nhiễm của virus bắt đầu khi sự sao chép của virus được phát hiện bởi các thụ thể nhận dạng mẫu. Điều này dẫn đến hai chương trình kháng virus của các tế bào bị nhiễm: (i) các chương trình bảo vệ tế bào chống virus thông qua interferon loại I và loại III (IFN) để hạn chế sự nhân lên và lây lan của virus, và (ii) sản xuất cytokine và chemokine để phục hồi và điều phối các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính có thực bào và loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh. Đáng chú ý, COVID-19 được đặc trưng bởi các phản ứng cytokine và chemokine miễn dịch bẩm sinh mạnh mẽ mặc dù dấu hiệu bảo vệ kháng virus qua trung gian IFNs ở mức thấp.

Huyết thanh của bệnh nhân COVID-19 nặng chứa cytokine và chemokine tiền viêm với nồng độ cao. Trong đó nồng độ của interleukin-6 (IL-6) và các cytokine liên quan đến viêm da IL-1β và IL-18 đặc biệt cao. Tình trạng viêm toàn thân trầm trọng hơn có liên quan đến bệnh lý về phổi, bao gồm sự thâm nhiễm lớn của bạch cầu đơn nhân và bạch cầu trung tính. Số lượng bạch cầu trung tính tăng có liên quan đến kết quả lâm sàng kém. Sự cảm ứng mạnh mẽ của các tế bào và cytokine gây viêm này có thể là một phản ứng bù đắp đối với khả năng của coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng né tránh các phản ứng IFN, điều này đòi hỏi sự tham gia của các cơ chế bảo vệ không phụ thuộc IFN.

Nồng độ huyết tương của một số cytokine và chemokine miễn dịch bẩm sinh quan trọng, chẳng hạn như IL-8 và IL-18, tăng lên ở bệnh nhân nam so với bệnh nhân nữ trong giai đoạn đầu của COVID-19. Ngược lại, bệnh nhân nữ có nồng độ IFN loại I (IFNα) trong huyết tương cao hơn trong suốt quá trình bệnh. Đáng chú ý, các tự kháng thể ức chế tín hiệu IFN loại I đã được báo cáo ở một nhóm nhỏ bệnh nhân bị bệnh nặng, phần lớn (94%) trong số đó là nam giới lớn tuổi. Ngược lại, quá trình hoạt hóa tế bào T ở giai đoạn đầu của nhiễm SARS-CoV-2 diễn ra mạnh mẽ ngay cả ở bệnh nhân nữ lớn tuổi, trong khi bệnh nhân nam giảm đáng kể theo tuổi. Bệnh nhân nam có hoạt hóa tế bào T kém ở giai đoạn đầu của bệnh có kết quả COVID-19 tệ hơn, trong khi không có sự khác biệt như vậy ở bệnh nhân nữ.

2.1. Nhiễm sắc thể giới tính

Một trong số các nguyên nhân chính ảnh hưởng tới sự đáp ứng miễn dịch khác nhau theo giới là nhiễm sắc thể giới tính: Một số lượng đáng kể các gen quan trọng liên quan đến miễn dịch được mã hóa trên nhiễm sắc thể X. Mặc dù một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể X ở nữ giới thường lặn về mặt di truyền [bất hoạt nhiễm sắc thể X (XCI)], nhưng một số gen quan trọng liên quan đến miễn dịch, bao gồm cả thụ thể giống Toll 7 [TLR7, có khả năng cảm nhận RNA của virus tạo ra IFN loại I mạnh sản xuất ở nhà sản xuất chính của nó, tế bào đuôi gai plasmacytoid (pDCs)], có thể thoát khỏi XCI trong một số tỷ lệ tế bào. Điều này làm cho quần thể “khảm” biểu hiện biallelic, dẫn đến biểu hiện tổng thể của một số gen liên quan đến miễn dịch cao hơn ở phụ nữ. PDCs ở người cũng được báo cáo là có biểu hiện yếu tố điều hòa interferon 5 (IRF5) cao hơn ở phụ nữ. Sự biểu hiện cao hơn của những gen này dẫn đến phản ứng IFN loại I mạnh mẽ hơn ở phụ nữ và đây là một trong những cơ chế tiềm năng liên quan đến việc tăng cường bảo vệ phụ nữ chống lại các bệnh truyền nhiễm, bao gồm virus COVID-19.

>>> Nam giới mắc COVID-19 có tỷ lệ tử vong cao hơn gấp đôi so với phụ nữ

Giới tính có tác động lớn đến các bản sao của tế bào miễn dịch. Các tế bào miễn dịch hoặc thậm chí hệ thống miễn dịch bị ảnh hưởng khác nhau bởi quá trình lão hóa, tùy thuộc vào giới tính. Lão hóa làm giảm tỷ lệ tế bào T mới, điều này được thấy rõ đối với nam giới, ngoài ra tế bào B cũng suy giảm đối với nam giới sau 65 tuổi. Nam giới có những thay đổi đột ngột và mạnh mẽ trong cảnh quan biểu sinh của các tế bào miễn dịch của họ ở độ tuổi từ 62 đến 64, và sau đó nam giới biểu hiện kiểu hình tăng hệ miễn dịch đặc trưng bởi biểu hiện gen tiền viêm bẩm sinh tăng cường, biểu hiện gen thấp hơn liên quan đến miễn dịch thích ứng và cũng có trường hợp bị siêu viêm và phản ứng miễn dịch kém thích nghi.

Ngược lại, những thay đổi lớn trong biểu sinh của tế bào miễn dịch xảy ra ở nữ thường muộn hơn nam từ 5 đến 6 năm, với khoảng cách này phần lớn các biểu hiện đều tương ứng với sự khác biệt về tuổi thọ giữa các giới. Điều đáng chú ý là phụ nữ thường đáp ứng cytokine rõ rệt hơn trong các trường hợp nhiễm virus, mặc dù điều này không đúng với trường hợp của dịch COVID-19. Thay vào đó, nam giới có nồng độ các cytokine tiền viêm bẩm sinh như IL-8 và IL-18 trong huyết tương cao hơn. Điều này có thể là do những bệnh nhân mắc bệnh nặng thường ở độ tuổi lớn hơn, và sự khác biệt về giới tính biểu sinh, phiên mã nền trong các tế bào miễn dịch ở những người lớn tuổi này có thể được khuếch đại, biểu hiện rõ ràng hơn trong hoàn cảnh bị nhiễm SARS-CoV-2.

2.2. Hormone sinh dục

Hormone sinh dục cũng có ảnh hưởng rõ ràng tới phản ứng miễn dịch. Trong một mô hình chuột bị nhiễm SARS-CoV, đã cho kết quả sau quan sát là tỷ lệ tử vong ở chuột đực cao hơn và lý do được cho là do vai trò bảo vệ của hormone sinh dục nữ estrogen. Các nghiên cứu sử dụng các loại tế bào và mô hình động vật khác nhau đã chỉ ra rằng sự biểu hiện của enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2), thụ thể xâm nhập tế bào chủ đối với SARS-CoV-2 được điều chỉnh bởi estrogen. Điều này có thể xảy ra thông qua sự điều hòa phiên mã bằng tín hiệu của thụ thể estrogen, mặc dù các cơ chế phân tử chi tiết vẫn chưa được xác định và hậu quả của loại điều hòa ACE2 (điều hòa tăng hoặc giảm) có thể là loại tế bào và phụ thuộc vào ngữ cảnh. Các thụ thể estrogen được biểu hiện rộng rãi bởi nhiều loại tế bào, bao gồm cả tế bào miễn dịch, và estrogen là chất điều chỉnh quan trọng của biểu hiện gen và chức năng trong các tế bào miễn dịch bẩm sinh, bao gồm tế bào đơn nhân, đại thực bào và tế bào đuôi gai, cũng như trong tế bào lympho như T helper 1/2 (TH1/2), tế bào T điều hòa (Tregs) và tế bào B.

Một trong những dạng chính của estrogen, estradiol, đã được chứng minh là làm giảm sự sản xuất quá mức các cytokine gây viêm bẩm sinh của bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Mãn kinh là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với bệnh nhân nữ và nồng độ của estradiol và hormone chống Müllerian, được sản xuất bởi các tế bào trong các nang trứng đang phát triển và là dấu hiệu nội tiết cho các tế bào trứng còn lại trong buồng trứng (dự trữ buồng trứng), tỷ lệ nghịch với bệnh COVID- 19 về mức độ nghiêm trọng.

Ngược lại, các liệu pháp loại bỏ androgen đối với ung thư tuyến tiền liệt đã được báo cáo là làm giảm nguy cơ nhiễm SARS-CoV-2. Giống như các thụ thể estrogen, các thụ thể androgen được biểu hiện rộng rãi giữa các tế bào miễn dịch, điều chỉnh quá trình phiên mã của các gen khác nhau và kết quả của tín hiệu của chúng được chứng minh là ức chế miễn dịch nói chung.

SARS-CoV-2 liên kết với thụ thể ACE2 để bắt đầu xâm nhập tế bào chủ. Điều này kích hoạt các cảm biến RNA của virus TLR3 / 7/8 và RIG-I – MDA-5, cảm ứng tiết IFN và các cytokine gây viêm khác, dẫn đến các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng của cơ thể. Trong mỗi bước này, sự khác biệt về giới tính có thể ảnh hưởng đến quá trình hình thành phản ứng miễn dịch kháng virus.

Bất chấp những hiểu biết mới về sự khác biệt giới tính của các phản ứng miễn dịch của dịch COVID-19, nhiều câu hỏi vẫn chưa tìm được lời giải. Giới tính không chỉ là giống đực và giống cái và người ta còn biết rất ít về các phản ứng miễn dịch đối với các bệnh truyền nhiễm do virus, bao gồm COVID-19 ở những người bị rối loạn phát triển giới tính (DSD) hoặc những người chuyển giới. DSD mô tả các tình trạng bẩm sinh trong đó sự phát triển của nhiễm sắc thể, tuyến sinh dục và giải phẫu giới tính không điển hình. Ví dụ, hội chứng Klinefelter (còn được gọi là 47, XXY) dẫn đến các kiểu hình như nữ hóa tuyến vú (mô vú to ở nam giới) và tinh hoàn nhỏ bị thiểu năng sinh dục. Tình trạng này đi kèm với một loạt bệnh, đặc biệt dễ mắc các bệnh tự miễn, ví dụ như lupus ban đỏ hệ thống (SLE). Tỷ lệ xuất hiện SLE ở bệnh nhân hội chứng Klinefelter ở nam giới cao gấp 14 lần ở nữ giới, điều này cho thấy tác động liều lượng gen của nhiễm sắc thể X. Ngoài ra, chuyển giới là một thuật ngữ chung bao gồm những người có bản dạng giới tính khác với giới tính mặc định khi họ sinh ra. Người ta còn biết rất ít về các phản ứng miễn dịch ở những người này, một số người trong số họ đang trải qua các liệu pháp hormone chuyển đổi giới tính. Có thể DSD và các cá nhân chuyển giới có các phản ứng miễn dịch khác nhau đối với nhiễm virus nói chung và cả đối với COVID-19.

Sự khác biệt về giới tính trong khả năng miễn dịch cũng có ý nghĩa đối với phản ứng với việc tiêm chủng hoặc tái nhiễm SARS-CoV-2. Phân tích huyết tương của các bệnh nhân cho thấy nếu bệnh nhân là nam giới lớn tuổi và nhập viện vì COVID-19 sẽ có kháng thể SARS-CoV-2 cao hơn. Điều này có thể liên quan đến việc gia tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh trong nhóm bệnh nhân này, với việc tăng lượng virus thúc đẩy quá trình kích hoạt tế bào B và sản xuất kháng thể nhiều hơn.

Ngoài ra, lượng kháng thể kháng virus cao hơn có thể là do sự gia tăng bù đắp trong sản xuất kháng thể do các chất lượng dưới mức tối ưu của các kháng thể được tạo ra ở nam giới lớn tuổi, không có khả năng vô hiệu hóa virus một cách hiệu quả. Các kháng thể có khả năng trung hòa dưới mức tối ưu có khả năng thúc đẩy sự xâm nhập của virus vào tế bào vật chủ như đại thực bào [được gọi là tăng cường phụ thuộc vào kháng thể (ADE)].

Tuy nhiên, chưa có bằng chứng rõ ràng về ADE trong COVID-19. Với các bệnh nhiễm trùng do virus khác, bệnh gây tử vong khi nhiễm virus Dengue (sốt xuất huyết Dengue và hội chứng sốc Dengue) có liên quan đến ADE. Khi nhiễm thứ phát virus có kiểu huyết thanh khác với loại nhiễm trùng sơ cấp, các trường hợp tử vong do các bệnh nghiêm trọng này chủ yếu gặp ở phụ nữ trưởng thành mặc dù nam giới chiếm ưu thế trong tỷ lệ lưu hành sốt xuất huyết Dengue. Cơ chế vẫn chưa được biết rõ nhưng có thể là do tình trạng viêm tăng cao ở nữ, dẫn đến tính thấm mao mạch.

Do đó sẽ tốt hơn nếu các nghiên cứu về bệnh nhân COVID-19 thực hiện báo cáo kết quả theo giới tính, việc này không chỉ để làm sáng tỏ cơ chế phát sinh bệnh khác biệt mà còn giúp hiểu sâu hơn về căn bệnh này và cuối cùng là phát triển các chiến lược điều trị và phòng bệnh tốt hơn. Điều đó cũng đúng trong tất cả các nghiên cứu về bệnh truyền nhiễm và vắc-xin trong tương lai.

Bài viết tham khảo nguồn: https://science.sciencemag.org