Điều khiển hoạt động của microglia có thể làm giảm quá trình viêm ở các bệnh thoái hóa thần kinh

Bài viết được viết bởi Tiến sĩ Phạm Anh Tuấn - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ Gen Vinmec

Trong bài báo đánh giá được xuất bản trên tạp chí Nature Neuroscience vào tháng 10, các nhà khoa học thảo luận về hoạt động không kiểm soát của microglia đã góp phần vào sự thoái hóa thần kinh ở những bệnh này và các dạng thoái hóa thần kinh khác.

Một nhóm các nhà nghiên cứu của Bệnh viện Đa khoa Massachusetts (MGH) đang nhắm mục tiêu tới các chốt kiểm soát miễn dịch (immune checkpoints) - các phân tử điều hòa hoạt động của hệ miễn dịch - trong các tế bào miễn dịch ở não, microglia, có thể làm giảm viêm ở các dạng bệnh thoái hóa thần kinh quan trọng như: bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và bệnh xơ cứng teo cơ bên (ALS).

Chuyên viên cao cấp Joseph El Khoury, MD, tại Trung tâm Miễn dịch học và Bệnh viêm MGH và Bộ môn Bệnh truyền nhiễm, giải thích: "Microglia có ba chức năng cơ bản:

• Chức năng 'lính canh' khảo sát và cảm nhận những thay đổi bên trong não;
• Chức năng 'nuôi dưỡng' giúp thúc đẩy sự khỏe mạnh của tế bào thần kinh thông qua các hoạt động như loại bỏ các mảnh vỡ và tế bào chết;
• Chức năng 'chiến binh' bảo vệ não chống lại nhiễm trùng và độc tố".

Ở những bộ não khỏe mạnh, các chốt kiểm soát miễn dịch trong microglia luôn kiểm soát chức năng 'chiến binh'. Sự gián đoạn của các chốt kiểm soát đó sẽ khởi đầu hoặc lan truyền quá trình thoái hóa thần kinh.

Trong khi microglia từ lâu đã được công nhận là tế bào miễn dịch bẩm sinh của não, nhưng nhóm các nhà khoa học tại MGH mới là những người đầu tiên xác định ba chức năng này, dựa trên các kiểu biểu hiện gen trong tế bào. Sau khi tìm hiểu chi tiết cách microglia thực hiện các chức năng này, các tác giả xem xét các quá trình có thể diễn ra sai lầm trong một số rối loạn thoái hóa thần kinh:

• Trong bệnh Alzheimer, microglia được biết là tích tụ xung quanh các mảng amyloid-beta và đột biến ở một số gen microglial có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh. Việc microglia không thể bắt kịp với việc sản xuất amyloid-beta liên tục dẫn đến việc giải phóng các yếu tố gây viêm làm tổn hại thêm các chức năng 'nuôi dưỡng' tế bào, cuối cùng biến chúng thành một dạng liên quan đến bệnh gây ra chứng viêm thần kinh dai dẳng, gây tổn thương.

• Trong bệnh Parkinson, microglia hoạt hóa được biết là có nhiều trong chất nền và cấu trúc não bị tổn thương. Các nghiên cứu PET đã cho thấy các microglia gây viêm lan rộng ngay từ đầu trong quá trình của bệnh, và có bằng chứng cho thấy rằng tình huống 'con dao hai lưỡi' giống như đã thấy ở bệnh Alzheimer - trong đó ban đầu microglia chiến binh thoát ra ngoài, dẫn đến viêm thần kinh gây tổn thương dai dẳng - cũng xảy ra trong bệnh Parkinson.
• Trong ALS, các microglia gây viêm được tìm thấy gần các tế bào thần kinh bị tổn thương trong não bệnh nhân. Trong một mô hình chuột mang gen SOD1 đột biến - một trong một số gen, khi bị đột biến, có thể gây ra các dạng ALS di truyền - microglia đã được phát hiện có khả năng bảo vệ khi bệnh khởi phát nhưng đã gây độc thần kinh ở các giai đoạn sau.

Các nhà nghiên cứu cũng mô tả cách thức ban đầu microglia bảo vệ có thể thoát khỏi sự điều tiết và gây nên tổn thương trong bệnh đa xơ cứng, bệnh Huntington và một số tình trạng thoái hóa thần kinh khác.

Nhóm nghiên cứu xác định ba chốt kiểm tra miễn dịch quan trọng ở microglia - Trem2, điều chỉnh cả ba chức năng; Cx3cr1, điều chỉnh các chức năng giám sát và nuôi dưỡng; và con đường programnulin, cũng điều chỉnh các chức năng giám sát và nuôi dưỡng. Bằng chứng chỉ ra sự rối loạn điều hòa cả Trem2 và Progranulin trong bệnh Alzheimer, ALS và các rối loạn khác; với Cx3cr1 được biết là có thể làm thay đổi tiến trình bệnh Alzheimer, Parkinson, ALS và các rối loạn khác ở các mô hình động vật.

Trong khi các liệu pháp tác động chốt kiểm tra miễn dịch cho bệnh ung thư - phát hiện gần đây đã nhận được giải Nobel Y học - được thiết kế để ức chế các điểm kiểm soát ngăn cản hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào khối u, thì trong bệnh thoái hóa thần kinh, mục tiêu sẽ ngược lại, đó là kích hoạt các chốt kiểm tra để có thể làm giảm và có thể loại bỏ chứng viêm thần kinh ngoài tầm kiểm soát, đưa microglia trở về trạng thái khỏe mạnh của chúng để bảo vệ thần kinh. Nhóm nghiên cứu hiện đang tiếp tục tìm hiểu về cách thức microglia tham gia vào quá trình thoái hóa thần kinh.

Theo giáo sư Joseph El Khoury tại trường Y Harvard: “Phân tích các mô hình phiên mã và điều hòa gen vi tế bào ở một số trạng thái bệnh, hiểu cách các mô hình đó có thể bị thay đổi do quá trình lão hóa và tiến triển của bệnh tật, và mối liên hệ giữa những thay đổi đó với hoạt động của microglia là điều cần thiết”.

"Việc mở rộng các nghiên cứu từ mô hình động vật sang bệnh nhân người vẫn là một thách thức đòi hỏi phải phát triển các mô hình tế bào mới, đáng tin cậy dựa trên mẫu bệnh nhân và các công nghệ hỗ trợ về hình ảnh và phân tích. Và sử dụng các kỹ thuật mới để kết hợp microglia vào các organoids ba chiều - các cơ quan thu nhỏ được phát triển từ các mô sống – để nghiên cứu thử nghiệm là một bước đột phá quan trọng tiếp theo cần đạt được.”

Bài viết tham khảo nguồn:

Suzanne Hickman, Saef Izzy, Pritha Sen, Liza Morsett, Joseph El Khoury. Microglia in neurodegeneration. Nature Neuroscience, 2018; 21 (10): 1359 DOI: 10.1038/s41593-018-0242-x

Hickman, S. E., Allison, E. K. & El Khoury, J. Microglial dysfunction and defective beta-amyloid clearance pathways in aging Alzheimer’s disease mice. J. Neurosci. 28, 8354–8360 (2008).

Ransohoff, R. M. & El Khoury, J. Microglia in health and disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 8, a020560 (2015).

Lui, H. et al. Progranulin deficiency promotes circuit-specific synaptic pruning by microglia via complement activation. Cell 165, 921–935 (2016)

Fuhrmann, M. et al. Microglial Cx3cr1 knockout prevents neuron loss in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat. Neurosci. 13, 411–413 (2010)

Krasemann, S. et al. The TREM2-APOE pathway drives the transcriptional phenotype of dysfunctional microglia in neurodegenerative diseases. Immunity 47, 566–581.e9 (2017)