Cơ sở phân tử của quá trình phát sinh ung thư

Bài được viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Bùi Thị Hồng Khang - Bác sĩ Giải phẫu bệnh - Khoa Xét nghiệm - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Quá trình phát sinh ung thư, còn được gọi là quá trình sinh ung hoặc sự phát sinh khối u, là sự hình thành của một bệnh ung thư; theo đó, các tế bào bình thường bị biến đổi thành tế bào ung thư. Quá trình này được đặc trưng bởi những thay đổi ở cấp độ tế bào, di truyền, biểu sinh và sự phân chia tế bào bất thường.

Mấu chốt của quá trình sinh ung là các đột biến gen không gây chết xảy ra trên 4 loại gen sau:

• Tiền-oncogene (proto-oncogene).
• Gen ức chế u (tumor suppressor gene).
• Gen điều hoà sự tự hủy tế bào (apoptosis).
• Gen sửa chữa AND.

Các đột biến gen không gây chết này xảy ra là do tác động của các yếu tố môi trường (virus, chất hoá học, bức xạ), do bố mẹ truyền cho (thí dụ, gen gây u nguyên bào võng mạc) hoặc có tính tự phát.

Trong điều kiện sinh lý bình thường, sự tăng sinh tế bào được kiểm soát rất chặt chẽ, một tế bào muốn hoạt động tăng sinh thì phải qua các bước sau:

• Có yếu tố tăng trưởng đặc hiệu.
• Gắn kết yếu tố tăng trưởng lên thụ thể tương ứng có trên bề mặt tế bào; sự gắn kết này phát ra tín hiệu tăng sinh cho tế bào.
• Tín hiệu được chuyển từ màng tế bào vào trong nhân nhờ hoạt động của các protein truyền tín hiệu có trên màng tế bào và trong bào tương.
• Gen mã hoá cho protein điều hoà sao chép được hoạt hoá, protein điều hoà sao chép được tổng hợp, đi vào trong nhân kích thích sự tổng hợp ADN làm tế bào phân chia.

Các tiền-oncogene giữ vai trò quan trọng đối với sự tăng sinh tế bào. Bởi vì chúng mã hoá các protein cần thiết cho tất cả các bước trên như các yếu tố tăng trưởng, protein truyền tín hiệu, protein điều hoà sao chép trong nhân.

Chính vì vậy, khi cấu trúc của tiền-oncogene bị thay đổi do các đột biến hoặc khi sự biểu hiện của nó bị rối loạn, tiền-oncogene được hoạt hoá thành oncogene-tế bào (c-onc), có khả năng kích thích tế bào chuyển dạng tăng sinh một cách quá mức và tự động, thoát khỏi mọi cơ chế kiểm soát bình thường trong cơ thể.

Bảng sau đây giới thiệu 1 số trong hơn 100 tiền-oncogene đã được biết cho đến nay và các loại u có thể xuất hiện khi các tiền-oncogene này được hoạt hóa thành oncogene-tế bào:

Chú thích: PDGF, yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu (platelet derived growth factor); FGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor); EGF, yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor); SCF, yếu tố tế bào gốc (stem cell factor); GDNF, yếu tố hướng thần kinh xuất phát từ dòng tế bào thần kinh đệm (glial cell line derived neurotrophic factor).

Các oncogen được xem là những gen ung thư trội (dominant cancer gene) bởi vì chỉ cần một trong hai tiền-oncogene alen với nhau bị hoạt hoá thành oncogen là đủ để có tác động sinh u.

Khi một trong hai tiền-oncogen sis (simian sarcoma) bị hoạt hoá thành oncogen c-sis, sản phẩm bình thường của nó là yếu tố tăng trưởng PDGF sẽ được sản xuất quá mức, có khả năng kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u; thí dụ như u sao bào, sarcôm xương.

Tiền-oncogene erb B-1 (avian erythroblastosis) mã hoá cho protein thụ thể đối với yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF (epidermal growth factor). Bị hoạt hoá thành oncogen c-erb-1 sẽ khiến protein thụ thể này được sản xuất quá mức, kết quả là tế bào tăng sinh mạnh dù chỉ có ít yếu tố tăng trưởng tác động. Ghi nhận có sự hoạt động của oncogene này trong 50% các trường hợp carcinôm tuyến ở phổi. Tương tự như vậy, khoảng 30% các trường hợp carcinôm tuyến vú di căn có sự hoạt hoá tiền oncogene erb B-2 thành oncogen c-erb-2 (còn gọi là oncogen Her-2/neu).

Tiền-oncogene ras (rat sarcoma) mã hoá cho một protein truyền tín hiệu tăng sinh nằm ở mặt trong màng tế bào. Các đột biến điểm xảy ra trên tiền-oncogene ras sẽ biến nó thành oncogen c-ras có khả năng kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u dù không có yếu tố tăng trưởng tác động. Ghi nhận có sự hoạt động của oncogene này trong khoảng 30% các ung thư ở người.

Tiền-oncogene myc (myelocytomatosis), mã hoá cho một protein điều hoà sao chép trong nhân. Các chuyển đoạn nhiễm sắc thể, khuếch đại gen có thể biến tiền-oncogene myc thành oncogene c-myc. Kết quả là protein điều hoà trên được sản xuất quá mức, kích thích tế bào tăng sinh tạo thành các ung thư như lymphoma Burkitt, ung thư phổi loại tế bào nhỏ.

Các gen ức chế u giữ vai trò kìm hãm sự tăng sinh tế bào; chúng mã hoá cho các yếu tố ức chế tăng trưởng, các phân tử điều hoà sự kết dính giữa các tế bào, phân tử truyền tín hiệu ức chế và các phân tử điều hoà sao chép trong nhân. Các đột biến gây thiếu hụt hoặc bất hoạt các gen này có thể dẫn đến sự hình thành u do sự tăng sinh tế bào không còn bị kìm hãm nữa. Vì cả 2 gen ức chế u alen với nhau phải cùng bị thiếu hụt hoặc bất hoạt thì mới có tác động sinh u nên chúng còn được gọi là các gen ung thư lặn (recessive cancer gene).

Bảng sau đây giới thiệu 1 số trong hơn 30 gen ức chế u đã được biết cho đến nay:

2.1. Gen Rb

Là gen ức chế u đầu tiên được phát hiện, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Khi cả 2 gen Rb bị bất hoạt thì sẽ dẫn đến sự hình thành u nguyên bào võng mạc, một loại ung thư trẻ em hiếm gặp. Trong nhiều loại ung thư của người lớn như ung thư phổi, ung thư vú và ung thư ruột già,..., cũng thấy có sự bất hoạt cả 2 gen Rb.

Gen Rb biểu hiện trong suốt chu kỳ tế bào, mã hoá cho protein Rb (pRb). Bình thường, khi tế bào nghỉ ngơi ở giai đoạn G0 hoặc G1, pRb ở dạng không bị phosphoryl hoá có khả năng ức chế các protein điều hoà sao chép, làm cho sự tăng sinh của tế bào bị kìm hãm. Trái lại, khi tế bào nhận được tín hiệu tăng sinh, pRb sẽ được phosphoryl hoá và không còn khả năng ức chế các protein điều hoà sao chép, kết quả là tế bào đi vào phân chia. Như vậy, khi cả 2 gen Rb bị đột biến bất hoạt, protein điều hoà sao chép không bị ức chế sẽ khiến tế bào tăng sinh tự do, dẫn đến sự hình thành u.

Ở đây cần giải thích vì sao u nguyên bào võng mạc - thể di truyền được xem là một ung thư di truyền trội nhiễm sắc thể thường, trong khi đó, gen Rb lại là gen ung thư lặn. Trong thể bệnh di truyền này, trẻ sinh ra đã nhận được 1 gen Rb bị bất hoạt từ bố hoặc mẹ, gen alen Rb còn lại vẫn bình thường nên tất cả các tế bào soma trong cơ thể trẻ đều ở tình trạng dị hợp tử về gen Rb lành.

Các tế bào võng mạc của trẻ ban đầu vẫn bình thường vì chỉ cần có 1 gen Rb lành cũng đủ đảm bảo chức năng kìm hãm sự tăng sinh tế bào. Tuy nhiên, tình trạng dị hợp tử về gen Rb lành của tế bào võng mạc dễ bị mất đi do 1 đột biến mới làm bất hoạt gen Rb lành còn lại (loss of heterozygosity), khiến sự tăng sinh của tế bào này không còn kiểm soát được, dẫn đến u nguyên bào võng mạc.

Trái lại, trong u nguyên bào võng mạc - thể lẻ tẻ, trẻ sinh ra nhận đủ 2 gen Rb lành từ bố mẹ. Vì thế, để tạo được u thì phải có 1 tế bào võng mạc chịu 2 lần đột biến liên tiếp để bất hoạt cả 2 gen alen Rb (mô hình 2 cú đánh của Knudson); điều này ít khả năng xảy ra hơn so với chỉ 1 lần đột biến trong thể di truyền. Như vậy, gen Rb là 1 gen ung thư lặn nhưng trong u nguyên bào võng mạc - thể di truyền thì “tình trạng dị hợp tử làm dễ bị u nguyên bào võng mạc” đã được truyền theo kiểu trội - nhiễm sắc thể thường.

2.2. Gen p53

Là một gen ức chế u khác nằm trên nhiễm sắc thể 17. Người ta ghi nhận có sự bất hoạt cả 2 gen alen p53 trong hầu hết các loại ung thư ở người.

Khác với gen Rb, gen p53 chỉ được biểu hiện khi ADN của tế bào bị tổn thương; hàm lượng protein p53 trong nhân tăng lên nhanh chóng, giúp tế bào ngừng lại ở giai đoạn G1 để có thời gian sửa chữa tổn thương trên ADN. Sau khi sửa chữa thành công, tế bào tiếp tục hoạt động tăng sinh bình thường và protein p53 nhanh chóng biến mất khỏi nhân do bị phân hủy. Trường hợp sửa chữa thất bại, protein p53 sẽ kích thích sự sản xuất protein Bax và Bak, đồng thời, ức chế bcl-2. Kết quả là tế bào bị thúc đẩy đi vào quá trình tự hủy. Như vậy, khi cả 2 gen p53 đều bị đột biến bất hoạt, protein p53 không còn giữ được chức năng bình thường, tế bào dù đang bị tổn thương thì ADN vẫn tiếp tục tăng sinh và có thể dẫn đến ung thư.

Các tổn thương ADN vẫn thường xuyên xảy ra trong quá trình hoạt động của tế bào, một cách tự phát hoặc do tác động của các yếu tố môi trường. Tuy nhiên, phần lớn các tổn thương này đều được sửa chữa kịp thời nhờ vào hoạt động của các gen sửa chữa ADN sẵn có như gen MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, XP,... Do đó, khi các gen này bị thiếu hụt hay bất hoạt thì sẽ làm tăng nguy cơ xuất hiện ung thư.

Thí dụ: Trong bệnh khô bì sắc tố, có sự khiếm khuyết về các gen XP. Vì vậy, tổn thương ADN do bức xạ cực tím gây ra không được sửa chữa kịp thời, bệnh nhân dễ bị ung thư da hơn người bình thường.

Gồm 2 nhóm gen có tác động trái ngược nhau:

• Gen thúc đẩy sự tự hủy tế bào, thí dụ như các gen bad, bax, bak, bim, bid, bik, bok,...
• Gen ức chế sự tự hủy tế bào, thí dụ như gen Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-X,...

Các đột biến gây thiếu hụt nhóm gen thứ nhất hoặc làm tăng biểu hiện của nhóm gen thứ hai sẽ khiến các tế bào dù có tổn thương ADN vẫn không tự hủy được, tiếp tục sống sót và tăng sinh, dẫn đến sự hình thành ung thư.

Tóm lại, quá trình phát triển tự nhiên của ung thư gồm 4 bước nối tiếp nhau là chuyển dạng ác tính, tăng trưởng u, xâm nhập và di căn. Xét về mặt phân tử, diễn tiến tuần tự từng bước này tương ứng với sự tích lũy các đột biến (xuất hiện tự phát hoặc do tác động của môi trường) làm hoạt hoá các tiền-oncogene, bất hoạt các gen ức chế u, gen điều hòa sự tự hủy tế bào và gen sửa chữa ADN. Trong sự hình thành mỗi loại ung thư ở người, ước lượng phải có từ 3 đến 7 đột biến như vậy.

Thí dụ, trong carcinôm tuyến đại tràng; người ta cho rằng tổn thương bắt đầu bằng sự chuyển dạng và tăng sinh tế bào biểu mô tuyến tạo thành 1 u tuyến lành tính; u tuyến này lớn dần và sau cùng hoá ác, xâm nhập tại chỗ qua các lớp thành ruột và cho di căn. Diễn tiến này tương ứng với sự bất hoạt trước tiên các gen ức chế u APC và gen sửa chữa ADN MSH2, tiếp theo là sự hoạt hoá tiền-oncogene ras, rồi đến các đột biến làm thiếu hụt các gen ức chế u khác như DCC, p53 và thêm nhiều gen khác nữa.

Hãy theo dõi trang web: Vinmec.com thường xuyên để cập nhật nhiều thông tin hữu ích khác.