Rối loạn dự trữ glycogen type 1

Bài viết được viết bởi BS Đỗ Phước Huy - Trung tâm Công nghệ cao Vinmec

Rối loạn dự trữ glycogen type I (GSD I) hay còn gọi là bệnh Von Gierke, là một rối loạn di truyền gây ra do sự thiếu hụt enzyme tham gia trong quá trình chuyển hóa glycogen. Rối loạn dự trữ glycogen type I lần đầu tiên được mô tả bởi Von Gierke vào năm 1929 sau khi báo cáo kết quả tử thiết trên hai bệnh nhi có sự tích trữ nhiều bất thường glycogen ở gan và thận.

Rối loạn dự trữ glycogen type I gồm hai thể rối loạn dự trữ glycogen type Ia và rối loạn dự trữ glycogen type Ib. Với rối loạn dự trữ glycogen type Ia, sự thiếu hụt hay giảm chức năng của enzyme glucose-6-phosphatase (G6Pase) dẫn đến glycogen không thể phân cắt thành glucose. Với nhóm rối loạn dự trữ glycogen type Ib, bệnh nhân có nồng độ và hoạt tính enzyme glucose-6-phosphatase (G6Pase) bình thường, tuy nhiên có sự suy giảm chức năng của enzyme vận chuyển hay còn gọi là glucose-6-phosphate translocase (G6PT).

Bệnh nhân rối loạn dự trữ glycogen type Ia và rối loạn dự trữ glycogen type Ib thường biểu hiện với hạ đường huyết và nhiễm toan lactic máu từ 3 đến 4 tháng tuổi.

1.1 Rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ia

Rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ia (OMIM # 232200) chiếm 80% tổng số ca được báo cáo liên quan nhóm rối loạn dự trữ glycogen nhóm 1. Bệnh thường xuất hiện trong năm đầu đời (thường vào thời điểm khoảng 3 – 4 tháng tuổi) với hạ đường huyết lúc đói nghiêm trọng, nhiễm toan lactic, gan to, chậm phát triển. Các triệu chứng phổ biến khác liên quan đến hạ đường huyết bao gồm đổ mồ hôi, khó chịu, yếu cơ, buồn ngủ và co giật. Các triệu chứng thường trở nên rõ ràng hơn khi trẻ được cho ăn hoặc bú theo cữ.

Ngoài tình trạng hạ đường huyết lúc đói nghiêm trọng, các nghiên cứu sinh hóa cho thấy tăng axit uric máu và tăng triglycerid máu. Trẻ em thường bị bầm tím và chảy máu cam do chức năng tiểu cầu bị suy giảm, và có thể bị thiếu máu huyết sắc tố. Trẻ em mắc rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ia phát triển bụng to lên rõ rệt do dự trữ glycogen gan lớn. Tuy nhiên, xơ gan tiến triển ít ghi nhận. Các bất thường về thể chất khác bao gồm béo phì, mặt giống búp bê (doll-like facies), vóc dáng thấp bé và cơ bắp kém. Các biến chứng bao gồm u tuyến gan, loãng xương, xơ cứng cầu thận đoạn khu trú và bệnh lý thần kinh sợi nhỏ từng phổ biến trong thập kỷ thứ 2 và 3 của cuộc đời, nhưng tần suất các biến chứng này đã giảm rõ rệt khi có sự cải thiện trong điều trị và kiểm soát chuyển hóa tốt

Rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ia gây ra do đột biến gen G6PC (mã hóa cho enzyme glucose-6-phosphatase) trên nhiễm sắc thể 17q21.31. Gen G6PC bao gồm 13642 bases, 5 exon mã hóa cho 357 amino acid.

1.2 Rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib

Rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib (OMIM # 232220) chiếm 20% tổng số ca được báo cáo liên quan nhóm rối loạn dự trữ glycogen nhóm I. Giai đoạn đầu, bệnh nhân rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib thường có biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng tương tự các bệnh nhân nhóm rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ia. Theo diễn tiến bệnh, đa số bệnh nhân sẽ có biểu hiện giảm bạch cầu trung tính (neutropenia) và viêm ruột, trong đó giảm bạch cầu trung tính là đặc điểm phân biệt chính của rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib. Tuy nhiên tuổi khởi phát rất biến đổi, có thể khởi phát từ giai đoạn sơ sinh hoặc lúc bắt đầu tuổi dậy thì. Tình trạng giảm bạch cầu trung tính có thể diễn ra theo chu kỳ hoặc vĩnh viễn, hệ quả là bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng tái diễn.

Viêm ruột là biến chứng lớn nhất và phổ biến của rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib. Viêm ruột thường xuất hiện từ 5 đến 12 tuổi, nhưng cũng có ghi nhận bệnh nhân rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib viêm ruột xuất hiện ở độ tuổi nhũ nhi. Khác với các dạng viêm ruột khác, viêm ruột ở bệnh nhân rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib thường gặp ở ruột non, vì vậy với các phương pháp nội soi thông thường có thể bỏ sót. Phương pháp nội soi viên nang (capsule endoscopy) giúp tăng khả năng chẩn đoán trong nhóm bệnh lý viêm ruột do rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib này.

Rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib gây ra do đột biến gen SLC37A4 (mã hóa cho enzyme glucose-6-phosphatase) trên nhiễm sắc thể 11q23.3. Gen SLC37A4 bao gồm 6795 bases, 12 exon mã hóa cho 429 amino acid.

Tính tới thời điểm hiện tại, hầu hết các đột biến gen G6PC và SLC37A4 được báo cáo là gây bệnh hoặc có thể gây bệnh trên ClinVar đều nằm trên vùng exon hoặc vùng splicing. Với các xét nghiệm gen khảo sát mức độ exon và vùng gần exon có thể phát hiện được các đột biến gen liên quan nhóm rối loạn dự trữ glycogen nhóm I này. Ngoài ra có khoảng 5% đột biến liên quan những mất lặp đoạn gen G6PC gây ra rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ia và cần thực hiện các xét nghiệm như quantitative PCR, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), and chromosomal microarray (CMA).

Hiện nay xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) cho phép khảo sát nhiều gen và nhiều vùng của gen một lúc. Trong bệnh lý rối loạn dự trữ glycogen nhóm I, do chủ yếu đột biến xảy ra vùng mã hóa (exon) và vùng nối (splicing site) nên các xét nghiệm giải trình tự gen vùng mã hóa như WES có thể đáp ứng được nhu cầu này, cũng như giúp chẩn đoán phân biệt với các nhóm bệnh lý khác trong nhóm rối loạn dự trữ glycogen.

Mục tiêu chính trong điều trị và chăm sóc bệnh nhân rối loạn dự trữ glycogen nhóm I là ngăn ngừa rối loạn chuyển hóa cấp tính, phòng ngừa các biến chứng cấp tính và mạn tính, phát triển tâm vận bình thường và chất lượng cuộc sống tốt.

Chế độ ăn uống với bệnh nhân rối loạn dự trữ glycogen nhóm I cần được tuân thủ nghiêm ngặt nhằm ngăn ngừa biến chứng cấp tính hàng đầu của rối loạn dự trữ glycogen nhóm I là hạ đường huyết. Cần cho bệnh nhân ăn nhiều bữa nhỏ nhằm đảm bảo duy trì đường huyết ổn định. Để đảm bảo điều này có hai phương pháp: nuôi ăn qua sonde dạ dày (người chăm sóc cần được đào tạo) hoặc chế độ ăn với tinh bột bắp (uncooked cornstarch), trong đó chế độ ăn với tinh bột bắp được ưu tiên hơn. Ở trẻ nhỏ 1,6g/kg, trẻ lớn và người trưởng thành 1,7-2,5g/kg mỗi 4h. Tinh bột bắp được pha với nước hoặc dung dịch không chứa đường theo tỉ lệ 1 bột: 2 nước. Thêm đường không được khuyến cáo do kích hoạt insulin và làm mất đi ưu điểm của tinh bột bắp. Các loại đường như galactose, sucrose, fructose không được khuyến cáo sử dụng do sự thiếu hụt enzyme, hệ quả làm trầm trọng thêm rối loạn chuyển hóa và gan to.

Việc tái khám và theo dõi đường huyết cùng với các thông số xét nghiệm cần được đặt ra vì khi tăng trưởng, nhu cầu dinh dưỡng của trẻ thay đổi. Ngoài ra, do trẻ cần tuân thủ chế độ ăn nghiêm ngặt, việc bổ sung các vi chất dinh dưỡng cũng rất cần thiết nhằm đảm bảo cho sự phát triển của trẻ. Các biến chứng khác có thể gặp như biến chứng trên thận, rối loạn lipid máu, chức năng gan.... cần theo dõi tùy thuộc tình trạng lâm sàng, thường từ 6-12 tháng.

Điều trị rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib cũng tương tự như 1a nhưng kèm thêm điều trị giảm bạch cầu trung tính và những biến chứng liên quan. Phương pháp sử dụng yếu tố kích thích bạch cầu hạt (granulocyte-colony-stimulating factor - GCSF) có thể sử dụng khi tình trạng nhiễm trùng nặng xảy ra, khó kiểm soát, viêm loét miệng nặng hay tiêu chảy mãn tính không đáp ứng điều trị. Các thuốc chứa melamine, được sử dụng đầu tay trong điều trị viêm ruột GSD. Các thuốc chứa corticoid khi sử dụng cần cân nhắc vì có khả năng làm nặng thêm tình trạng rối loạn chức năng miễn dịch ở bệnh nhân rối loạn dự trữ glycogen nhóm Ib.