Hội chứng di truyền uniparental disomy (UPD)

Bài viết bởi Tiến sĩ Hà Thị Liên - Khối Di truyền y học, Trung tâm Công nghệ cao Vinmec.

Đối với phần lớn các nhiễm sắc thể, Hội chứng di truyền uniparental disomy (UPD) xảy ra không gây hậu quả nặng nề nào về lâm sàng. Tuy nhiên đối với các nhiễm sắc thể mang dấu ấn di truyền thì biểu hiện một số gen mang dấu ấn di truyền từ bố và mẹ khác nhau trong trường hợp UPD có thể dẫn tới biểu hiện một số hội chứng di truyền

Năm 1980, Eric Engel lần đầu tiên đưa ra khái niệm về di truyền uniparental disomy. Bình thường trong cặp nhiễm sắc thể tương đồng, một nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ bố và một nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ mẹ. Trong thể Uniparental disomy (UPD) thì cả 2 nhiễm sắc thể trong cặp tương đều có nguồn gốc chỉ từ bố hoặc chỉ từ mẹ. Năm 1988, trường hợp bệnh lý đầu tiên liên quan tới UPD đã được báo cáo, em bé được chẩn đoán mắc bệnh xơ nang (MIM 219700). Điều đặc biệt là cả 2 biến thể bệnh lý trên gen CFTR của bé đều có nguồn gốc từ mẹ mà không có sự có mặt alen nào của bố.

Đối với phần lớn các nhiễm sắc thể, UPD xảy ra không gây hậu quả nặng nề nào về lâm sàng. Tuy nhiên đối với các nhiễm sắc thể mang dấu ấn di truyền: 6, 7, 11, 14, 15 và 20 thì biểu hiện một số gen mang dấu ấn di truyền từ bố và mẹ khác nhau trong trường hợp UPD có thể dẫn tới biểu hiện một số hội chứng di truyền như là Prader-Willi và Angelman (UPD xảy ra ở nhiễm sắc thể 15). Hơn nữa, UPD có thể dẫn tới tạo thành đồng hợp lặn ở gen gây bệnh mà không liên quan tới dấu ấn di truyền hoặc nếu UPD trên nhiễm sắc thể X có thể dẫn tới các bệnh lý liên kết nhiễm sắc thể X ở người nữ. Rất hiếm trường hợp cả 2 nhiễm sắc thể giới tính đều nhận từ bố, nếu trường hợp này xảy ra thì có thể hậu quả là cha truyền con trai các bệnh lý liên kết nhiễm sắc thể X.

Nguyên nhân đầu tiên dẫn tới UPD là do các nhiễm sắc thể không phân ly trong quá trình giảm phân, thứ hai là do sự không phân ly xảy ra trong quá trình nguyên phân. Nếu sự không phân ly xảy ra ở quá trình giảm phân I sẽ tạo ra giao tử mang cặp nhiễm sắc thể tương đồng của bố hoặc của mẹ, trường hợp này gọi là heterodisomy. Nếu sự không phân ly của 2 nhiễm sắc tử chị em xảy ra ở quá trình giảm phân II thì tạo thành isodisomy. Giao tử được tạo ra bởi sự không phân ly ở quá trình giảm phân đó có thể trở thành disomic (giao tử gồm cả 2 nhiễm sắc thể của cặp nhiễm sắc thể bị ảnh hưởng) hoặc nullisomic (giao tử không có nhiễm sắc thể nào trong cặp nhiễm sắc thể bị ảnh hưởng). Nếu những giao tử này tiếp tục được thụ tinh với một giao tử bình thường khác thì sẽ tạo thành hợp tử có 3 nhiễm sắc thể (trisomy) hoặc chỉ có 1 nhiễm sắc thể (monosomy) ở nhiễm sắc thể đã gặp sai sót trong giảm phân. Nếu sự không phân ly nhiễm sắc thể xảy ra trong quá trình nguyên phân sau khi đã tạo thành hợp tử thì một sự kiện thứ 2 có thể là cơ chế tạo thành UPD gọi là cơ chế tự sửa chữa dị bội (aneuploidy rescue). Tế bào sai hỏng được tự sửa chữa theo cơ chế: mất đi nhiễm sắc thể thừa (trisomy rescue) và nhân lên nhiễm sắc thể thiếu (monosomy rescue).

Thêm vào đó, sự kiện anaphase lag (nhiễm sắc thể di chuyển chậm trong giai đoạn anaphase dẫn tới mất nhiễm sắc thể ở tế bào con) cũng có thể là một cơ chế tự sửa chữa của trisomy. Tự sửa chữa trisomy làm mất đi một nhiễm sắc thể, kết quả là còn lại 2 nhiễm sắc thể tương đồng có nguồn gốc chỉ từ bố hoặc chỉ từ mẹ. Do sự không phân ly của nhiễm sắc thể phần lớn xảy ra ở quá trình giảm phân I của mẹ nên các thể trisomy thường bao gồm 2 nhiễm sắc thể của mẹ và 1 nhiễm sắc thể của bố. Nếu quá trình tự sửa trisomy xảy ra làm mất đi nhiễm sắc thể của bố thì còn lại 2 nhiễm sắc thể của mẹ, trường hợp này chính là heterodisomy có nguồn gốc từ mẹ.

Sự tái tổ hợp ở quá trình giảm phân có thể dẫn tới sự góp mặt của một hoặc một số vùng đồng hợp (regions of homozygosity) ở nhiễm sắc thể bị ảnh hưởng, tuy nhiên sẽ vẫn giữ lại các vùng dị hợp (heterozygosity) ở gần tâm, nơi mà sự tái tổ hợp bị nén lại. Chính cơ chế này là nguyên nhân dẫn tới nhiễm sắc thể nhận từ cùng bố hoặc mẹ trong trường hợp isodisomy do sai sót trong quá trình giảm phân II thường không hoàn toàn đồng hợp ở tất cả các chỉ điểm (markers) single nucleotide polymorphism (SNP), nhưng vùng ở quanh tâm thì luôn đồng hợp.

Nếu như UPD là kết quả của quá trình tự sửa thể đơn nhiễm (monosomy) thì tất cả các vùng trên cặp nhiễm sắc thể tương đồng đều hoàn toàn đồng hợp và không có vùng dị hợp nào. Cũng có những trường hợp là thể khảm, UPD bán phần ở vùng đầu cánh của nhiễm sắc thể xảy ra sau khi tạo hợp tử do các chromatid trao đổi chéo nhau trong quá trình nguyên phân ở giai đoạn phát triển sớm của phôi. Cơ chế tạo UPD này chính là nguyên nhân của hội chứng Beckwith-Wiedemann (BWS), là một hội chứng dấu ấn di truyền (imprinting disorder) xảy ra do sự thay đổi hoạt động của một hoặc một vài gen trong cụm gen di truyền theo dấu ấn tại vùng p15.5 của nhiễm sắc thể 11.

Như đã nói ở trên thì phần lớn UPD không gây hậu quả đặc biệt trên lâm sàng chỉ trừ một số trường hợp UPD xảy ra ở những nhiễm sắc thể mang vùng gen di truyền theo dấu ấn (imprinting gene). Cho tới nay đã có những báo cáo về UPD theo dòng mẹ xảy ra ở các nhiễm sắc thể 7, 11, 14, 15, 20 và UPD theo dòng bố xảy ra ở các nhiễm sắc thể , 11, 14, 15, 20. Đối với nhiễm sắc thể số 2 và 16, hiện vẫn còn tranh luận về hậu quả lâm sàng của UPD xảy ra trên 2 nhiễm sắc thể này.

Tỷ lệ UPD dẫn tới các hội chứng di truyền theo dấu ấn (imprinting gene) hoặc do sự tổ hợp các gen lặn gây nên bệnh lý là 1:3500 đến 1:5000.

Theo dữ liệu của công ty sinh học 23andMe và Ngân hàng sinh học Bắc Âu và Anh thì tần suất UPD ở tất cả các nhiễm sắc thể (không chỉ tính riêng các nhiễm sắc thể mang dấu ấn di truyền) khoảng 1:2000.

Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec là địa chỉ thăm khám, điều trị và phòng ngừa các bệnh lý. Khi thực hiện quy trình thăm khám tại Vinmec, Quý khách hàng sẽ được đón tiếp và sử dụng cơ sở vật chất, hệ thống máy móc hiện đại đi kèm với các dịch vụ y tế hoàn hảo dưới sự chỉ dẫn, tư vấn của các bác sĩ giỏi, được đào tạo bài bản ở cả trong và ngoài nước.