Sinh bệnh học và cấu trúc gen của khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp

Bài được viết bởi Thạc sĩ - Bác sĩ Mai Viễn Phương - Trưởng Đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh và Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Các khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp của đại tràng và trực tràng là một thực thể hiếm gặp, được ghi nhận với mô học và hành vi lâm sàng độc đáo. Cơ chế bệnh sinh chính xác của những khối u này vẫn chưa rõ ràng vì chúng thường được đặc trưng bởi sự không đồng nhất về mô học nên không thể chẩn đoán chính xác. Mặc dù vậy, mối liên quan với bệnh viêm đường ruột và khối u nội tiết thần kinh hỗn hợp không tế bào thần kinh (MiNEN) đã được báo cáo.

Chữ viết tắt: MEEN: U nội tiết biểu mô hỗn hợp; MANEC: Ung thư biểu mô tuyến nội tiết thần kinh hỗn hợp; MANET: U tuyến nội tiết thần kinh hỗn hợp; NET 1: Khối u thần kinh nội tiết cấp 1; NET2: Khối u thần kinh nội tiết cấp 2; NET3: Khối u thần kinh nội tiết cấp 3; NEC: Ung thư biểu mô nội tiết thần kinh. MiNEN: U thần kinh hỗn hợp không thần kinh nội tiết.

Cơ chế bệnh sinh chính xác của những khối u nội tiết biểu mô hỗn hợp (MEEN) đã và đang liên tục được tranh luận và nhiều giả thuyết đã được đưa ra về nguồn gốc và sự phát triển của chúng. Ba lý thuyết chính đã được đề xuất: (1) Lý thuyết thứ nhất đề xuất rằng, biểu mô và các thành phần nội tiết phát sinh độc lập với các tế bào tiền thân riêng biệt theo cách đồng bộ hoặc dị bào; (2) Lý thuyết thứ hai đề xuất rằng, hai thành phần có nguồn gốc từ một tổ tiên tế bào gốc đa năng chung có được sự biệt hóa hai chiều kiểu lưỡng bội trong quá trình sinh ung thư; (3) Lý thuyết thứ ba tương tự như lý thuyết thứ hai về nguồn gốc. Hai lý thuyết cuối cùng đang trở nên phổ biến vì hiện nay người ta đã đồng ý rằng, tế bào gốc đường tiêu hóa đa năng tạo ra các tế bào nội tiết của đường tiêu hóa, trái ngược với quan niệm trước đây về việc di cư từ các tế bào mào thần kinh. Các lập luận ủng hộ khẳng định này là các tế bào amphicrine, biểu hiện cả thành phần ngoại tiết và nội tiết thần kinh trong cùng một tế bào.

Trong nỗ lực tìm hiểu cơ chế bệnh sinh phân tử của các khối u hỗn hợp này, nhiều báo cáo đã được đưa ra, bao gồm đánh giá sâu rộng 33 nghiên cứu hồi cứu và 8 báo cáo trường hợp. Những báo cáo này chỉ ra rằng, đặc điểm phân tử phổ biến nhất là đột biến trong các gen liên quan đến khối u, bao gồm gen TP53, RB1, PTEN, polyposis coli tuyến (APC), P13KCA, BRAF, Kristen sarcoma do virus gây ung thư tương đồng (KRAS), MYC, quang sai trong lộ trình tín hiệu p16 / Rb / cyclin D1 và sự không ổn định của tế bào nhỏ. Đây được coi là những hướng dẫn tiềm năng của MiNEN.

Sự biểu hiện quá mức của HER2 đã được báo cáo trong một trường hợp hiếm gặp của ung thư biểu mô tuyến nội tiết hỗn hợp đoạn nối dạ dày thực quản nhưng không có báo cáo nào như vậy ở MINEN đại trực tràng. Sự bất thường của nhiễm sắc thể 5q, 11q, 17q và 18q được chứng minh là có liên quan mật thiết đến sự hình thành MANEC. Sự hiện diện của các yếu tố phiên mã (TTF1, ASH1) đã được báo cáo, tuy nhiên, điều này không tương quan với tiên lượng của bệnh nhân và không đặc hiệu cho ung thư đường tiêu hóa. Các yếu tố phiên mã cụ thể như họ các yếu tố xoắn cơ bản-loop-helix-bHLH, bao gồm cả chất tương đồng achaete-scute ở người (l-hASH1), được biết là đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và biệt hóa của các tế bào thần kinh cũng như nội tiết của phần trước và phần giữa cũng được phát hiện có biểu hiện trong ung thư biểu mô nội tiết thần kinh.

Các phân tử phiên mã như vậy có thể là một công cụ chính để xác định sự biệt hóa NE chức năng trong các ung thư biểu mô nội tiết - ngoại tiết hỗn hợp. Sự thay đổi số lượng bản sao rộng của bộ gen của 14 MANEC và 5 NEC cho thấy sự khuếch đại lặp lại của các gen PTGER4 và MYC như là con đường cho sự biệt hóa nội tiết thần kinh. Dựa trên bảng điều khiển thế hệ tiếp theo được nhắm mục tiêu và trình tự toàn bộ ngoại tiết, thành phần nội tiết thần kinh so với thành phần biểu mô thường mang số lượng quang sai cao hơn và cân bằng alen cao hơn, cho thấy một động thái sinh học tích cực hơn. Trình tự exome so sánh của axit deoxyribonucleic mầm từ hai thành phần riêng biệt của MANEC ở ruột kết đã xác định được 6 biến đổi soma trong các gen đồng thuận ung thư.

Ngược lại với các khối u hỗn hợp cấp cao, dữ liệu về cơ chế bệnh sinh của các MANET cấp thấp rất hạn chế. Các khối u nội tiết cấp thấp phát sinh trong các u tuyến ruột vì chúng là các tổn thương không phổ biến. Khoảng 5% MiNEN đại trực tràng là khối u hỗn hợp mức độ thấp, biểu hiện dưới dạng polyp có đường kính <3 cm và được cấu tạo bởi các u tuyến dạng sợi hoặc lông nhung với G1-G2 NET.

Estrella và cộng sự ủng hộ bằng chứng về những thay đổi trong lộ trình phân loại APC / beta u tuyến ở 25 khối u hỗn hợp của u tuyến với NET cấp thấp. Sự hiện diện của biểu hiện B-catenin trong nhân cả trong u tuyến và các thành phần NET hỗ trợ nguồn gốc vô tính của hai thành phần từ một tế bào gốc đa năng chung. Các thành phần NET được biệt hóa tốt của MiNEN dường như chứa đựng những thay đổi di truyền khác với các thành phần của chúng. Adenoma / Adenocarcinoma biểu hiện mất dị hợp tử của APC, KRAS và TP53 trong khi NET biểu hiện mất dị hợp tử của Von Hippel – Lindau.

Trong nghiên cứu của La Rosa và cộng sự trên 12 trường hợp MANET, bao gồm u tuyến và NET G1 / G2 biệt hóa tốt, không có KRAS, BRAF hoặc P13KCA hoặc MSI được xác định trong cả hai thành phần của khối u. Điều này được chứng thực bởi một nghiên cứu tương tự của Bongiovanni và cộng sự, rằng không có thay đổi nào được nhìn thấy đối với gen KRAS , BRAF và Pik3CA trong một trong hai thành phần khối u của MANETS ruột kết. Điều này chứng tỏ rằng, MANET trong ruột có thể phát triển thông qua một con đường không phụ thuộc vào KRAS, trái ngược với các u tuyến đại trực tràng lẻ tẻ.

Ung thư biểu mô dạng amphicrine là một thực thể độc đáo với các đặc điểm sinh học và mô học khác biệt. Mặc dù được công nhận là một thực thể bệnh lý lâm sàng riêng biệt trong dạ dày và ruột và được mô tả trong ruột kết như một phần của MINEN, các nghiên cứu chuyên biệt về ung thư biểu mô amphicrine không có sẵn trong các tài liệu về đại trực tràng. Dù cho đã phân tích bảng điểm bệnh lý lâm sàng và ung thư toàn thân của 10 trường hợp ở dạ dày và ruột non nhưng nền tảng di truyền của những khối u hiếm gặp này và mối quan hệ phân tử của chúng với ung thư biểu mô tuyến / NEC vẫn chưa được biết rõ.

U nội tiết biểu mô hỗn hợp của đại tràng và trực tràng là những thực thể hiếm gặp và ít được hiểu biết. Về mặt hình thái, hai thành phần có thể biểu hiện dưới dạng hỗn hợp hỗn hợp, va chạm hoặc như các khối u amphicrine. Thật không may, những khối u thường gặp nhất trong thực hành lâm sàng là các khối u cấp cao có thành phần ung thư biểu mô được trộn với NEC biệt hóa kém nên tiên lượng xấu. Những khối u này tiếp tục gây ra những thách thức lớn về chẩn đoán mô bệnh học trên vật liệu sinh thiết hạn chế vì trong tối đa 1/3 các trường hợp chỉ xác định được một trong các thành phần của khối u.

Hãy theo dõi trang web: Vinmec.com thường xuyên để cập nhật nhiều thông tin hữu ích khác.

Tài liệu tham khảo:
Kanthan R, Tharmaradinam S, Asif T, Ahmed S, Kanthan SC. Mixed epithelial endocrine neoplasms of the colon and rectum – An evolution over time: A systematic review. World J Gastroenterol 2020; 26(34): 5181-5206 [PMID: 32982118 DOI: 10.3748/wjg.v26.i34.5181]