Vai trò của Cytokin miễn dịch trong viêm tụy tự miễn

Bài viết được viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Effector CD4 + T subpopulations tế bào, kể cả tế bào Th2, Tregs, các tế bào TFH, CD4 + CTL, đều tham gia vào miễn dịch bệnh của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD, như thể hiện bởi nội địa hóa của các tế bào T trong cơ quan bị ảnh hưởng. Tế bào Th2, tế bào Tregs, tế bào Tfh và tế bào CD4 + CTLs được phát hiện trong máu ngoại vi của bệnh nhân mắc bệnh viêm tụy tự miễn hoặc IgG4-RD và giảm rõ rệt sau khi thuyên giảm. Điều này nâng cao khả năng rằng nồng độ trong huyết thanh các cytokine miễn dịch có nguồn gốc từ các tế bào T của tác nhân hiệu ứng có thể là dấu ấn sinh học hữu ích.

Yamamoto và cộng sự nhận thấy rằng nồng độ IL-5 trong huyết thanh tăng lên ở bệnh nhân IgG4-RD, trong khi nồng độ huyết thanh của IL-10, IL-13, IL-21 và TGF-β1 là tương đương ở bệnh nhân và nhóm chứng khỏe mạnh. Do nguồn tế bào chính của IL-5 là tế bào Th2, những dữ liệu này hỗ trợ ý tưởng rằng trạng thái kích hoạt của tế bào Th2 có thể là dấu hiệu thay thế cho IgG4-RD và viêm tụy tự miễn. Phù hợp với quan điểm này, nồng độ mật của các cytokine Th2 như IL-4, IL-5 và IL-13 ở những bệnh nhân bị viêm đường mật xơ cứng liên quan đến IgG4 cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân bị viêm đường mật xơ cứng nguyên phát. Về mặt cơ học, các cytokine Th2 này gây rò rỉ mật do suy giảm hàng rào tế bào biểu mô đường mật liên kết chặt chẽ với nhau, do đó gây ra viêm đường mật mãn tính. Hơn nữa, hai trường hợp IgG4-RD đã được điều trị thành công bằng Dupilumab làm vô hiệu hóa thụ thể IL-4 α đã được báo cáo. Do đó, các phản ứng Th2 có thể làm nền tảng cho sự hình thành miễn dịch của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Các cytokine Th2, đặc biệt là IL-5, có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD.

Mối tương quan thuận giữa nồng độ IgG4 Ab trong huyết thanh và số lượng tế bào Tfh lưu hành đã được chứng minh ở những bệnh nhân có IgG4-RD. Tuy nhiên, công dụng của nồng độ IL-21 trong huyết thanh, một cytokine nguyên mẫu do tế bào Tfh sản xuất, để chẩn đoán IgG4-RD vẫn chưa được xác minh. Tương tự, tính hữu ích của nồng độ IFN-γ và TGF-β1 trong huyết thanh được tạo ra bởi CD4 + CTLs như là dấu ấn sinh học của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD cũng không được báo cáo. Do đó, hiện nay, công dụng của các cytokine miễn dịch thích ứng làm dấu ấn sinh học cho viêm tụy tự miễn và IgG4-RD còn hạn chế.

Lý do tại sao các nghiên cứu trước đây không xác định thành công các cytokine miễn dịch thích ứng làm dấu ấn sinh học có thể được giải thích một phần là do các cơ quan bị ảnh hưởng trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD hoặc bởi các phản ứng của tế bào T hiệu ứng phức tạp. Do đó, việc phân loại IgG4-RD thành các phân nhóm theo phân bố cơ quan bị ảnh hưởng có thể dẫn đến việc xác định các dấu ấn sinh học cụ thể cho từng phân loại như vậy.

Kích hoạt pDCs và sản xuất mạnh mẽ IFN-α và IL-33, sau đó là các phản ứng miễn dịch gây bệnh đặc trưng trong viêm tụy tự miễn thực nghiệm và IgG4-RD ở người. Những phát hiện này đã giúp các tác giả kiểm tra xem liệu nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh có thể là những dấu ấn sinh học hữu ích cho viêm tụy tự miễn cũng như IgG4-RD hay không. Với mục đích này, các tác giả đo nồng độ huyết thanh của các cytokine này ở những bệnh nhân có viêm tụy tự miễn và IgG4-RD đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán đã được thiết lập rõ ràng. So với những bệnh nhân bị viêm tụy mãn tính do rượu và nhóm chứng khỏe mạnh, bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD có nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh tăng rõ rệt.

Ngược lại, nồng độ trong huyết thanh của các cytokine tiền viêm nguyên mẫu IL-1β và IL-6 có thể so sánh được ở những bệnh nhân viêm tụy tự miễn/ IgG4-RD và những người bị viêm tụy mãn tính do rượu. Nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh tương quan thuận với nồng độ của IgG4 Ab. Do đó, các phép đo nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh có thể rất hữu ích để chẩn đoán viêm tụy tự miễn và IgG4-RD.

Các tác giả đã đánh giá hiệu quả chẩn đoán của nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh đối với viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Đáng ngạc nhiên, hiệu suất chẩn đoán của nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh làm dấu hiệu chẩn đoán viêm tụy tự miễn và IgG4-RD có thể so sánh với hiệu suất của IgG4 Ab huyết thanh, như được tính toán bằng phân tích đường cong đặc tính hoạt động của máy thu.

Hơn nữa, sự cảm ứng thuyên giảm của prednisolone làm giảm rõ rệt nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh. Do đó, nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh có thể là các dấu ấn sinh học không chỉ hữu ích cho việc chẩn đoán mà còn để đánh giá hoạt động của bệnh. Kết hợp lại với nhau, dữ liệu của các tác giả cho thấy nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học mới trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Ý tưởng này được hỗ trợ đầy đủ bởi một quan sát về trường hợp viêm tụy tự miễn/IgG4-RD, trong đó nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh đã giảm rõ rệt ngay sau khi cảm ứng thuyên giảm, trong khi nồng độ của IgG4 không thay đổi ngay cả sau khi cảm ứng thành công thuyên giảm. Việc xác định trục IFN-α-IL-33 như một con đường gây bệnh quan trọng cũng như dấu ấn sinh học khiến các tác giả suy đoán rằng, bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD có thể được điều trị bằng sinh học nhắm mục tiêu IFN-α như trong trường hợp lupus ban đỏ hệ thống.

BAFF và phối tử gây tăng sinh (APRIL) là các cytokine được tạo ra bởi các tế bào trình diện kháng nguyên. BAFF và APRIL là những yếu tố quan trọng đối với sự tồn tại của tế bào B và do đó, chúng thúc đẩy sản xuất Ig. Do viêm tụy tự miễn và IgG4-RD được đặc trưng bởi nồng độ tăng của tổng số IgG và IgG4 trong huyết thanh, đặc biệt có khả năng BAFF và APRIL tham gia vào quá trình hình thành miễn dịch của các rối loạn này.

PDCs tạo ra BAFF đã được chứng minh trong tuyến tụy của bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Hơn nữa, sự tái tổ hợp chuyển đổi lớp không phụ thuộc vào tế bào T của IgG4 Ab yêu cầu sản xuất BAFF bởi các tế bào đơn nhân. Sự tham gia của các yếu tố sống sót của tế bào B trong sự phát triển của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD được hỗ trợ thêm bởi khả năng cao gây thuyên giảm thành công bằng rituximab ở bệnh nhân IgG4-RD. Công dụng của BAFF và APRIL như là dấu ấn sinh học cho viêm tụy tự miễn và IgG4-RD, nồng độ trong huyết thanh của BAFF và APRIL ở những bệnh nhân mắc các rối loạn này cao hơn đáng kể so với nhóm chứng khỏe mạnh. Ngoài ra, cảm ứng thuyên giảm bằng prednisolone làm giảm rõ rệt nồng độ BAFF trong huyết thanh. Do đó, các phép đo nồng độ BAFF và APRIL trong huyết thanh có thể rất hữu ích, không chỉ cho chẩn đoán mà còn để theo dõi hoạt động của bệnh.

IL-6 là một cytokine đa hướng liên quan đến các đáp ứng tự miễn dịch. Mặc dù nồng độ trong huyết thanh của cytokine này là tương đương ở bệnh nhân viêm tụy mãn tính, bệnh nhân viêm tụy tự miễn/ IgG4-RD và nhóm chứng khỏe mạnh trong nghiên cứu, nồng độ IL-6 trong huyết thanh tăng có thể giúp phân biệt một loại bệnh nhân cụ thể với viêm tụy tự miễn và IgG4-RD.

Tsukuda và cộng sự đã so sánh các biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD liên quan đến nồng độ IL-6 trong huyết thanh. Họ phát hiện ra rằng, gan lách to và liên quan đến đường mật có xu hướng phổ biến hơn ở những bệnh nhân có nồng độ IL-6 huyết thanh cao hơn. Tuy nhiên, chúng ta cần thận trọng khi giải thích những dữ liệu này, vì gan lách thường thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh Castleman đa trung tâm, một rối loạn tự miễn dịch toàn thân do IL-6 điều khiển. Do đó, một số bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD có thể có biểu hiện lâm sàng tương tự như bệnh Castleman. Những nghiên cứu trước đây về các cytokine miễn dịch bẩm sinh đã mở ra một khung cảnh nghiên cứu mới có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định các dấu ấn sinh học mới trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Đặc biệt, nồng độ IFN-α và IL-33 trong huyết thanh, phản ánh trung thực hoạt động của bệnh, có thể là xét nghiệm chẩn đoán thông tin trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD.

Tài liệu tham khảo:

Hara A, Watanabe T, Minaga K, Yoshikawa T, Kamata K, Kudo M. Biomarkers in autoimmune pancreatitis and immunoglobulin G4-related disease. World J Gastroenterol 2021; 27(19): 2257-2269 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i19.2257]

Kamisawa T , Chari ST, Lerch MM, Kim MH, Gress TM, Shimosegawa T. Những tiến bộ gần đây trong viêm tụy tự miễn: loại 1 và loại 2. Ruột . Năm 2013; 62 : 1373-1380. [ PubMed ] [ DOI ] [ Trích dẫn trong bài viết này: 1 ] [ Trích dẫn trong CrossRef: 116 ]

Kamisawa T , Zen Y, Pillai S, Stone JH. Bệnh liên quan đến IgG4. Cây thương . Năm 2015; 385 : 1460-1471. [ PubMed ] [ DOI ] [ Trích dẫn trong bài viết này: 12 ] [ Trích dẫn trong CrossRef: 593 ]