Vai trò của Metformin trong ung thư dạ dày

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Đái tháo đường týp 2 và ung thư có nhiều yếu tố nguy cơ. Tác dụng đối với insulin của metformin có thể ức chế các con đường thường được khuếch đại trong mô tân sinh. Đặc biệt, điều chỉnh quá trình viêm, chuyển hóa và bắt giữ chu kỳ tế bào là những mục tiêu điều trị ung thư tiềm năng được sử dụng bởi metformin để tăng tác dụng chống ung thư của hóa trị liệu.

Các nghiên cứu trong ống nghiệm và các mô hình in vivo đã chứng minh tiềm năng của metformin như một chất hóa trị và nhạy cảm phóng xạ, bên cạnh việc kiểm chứng hóa học của nó tive và hoạt động điều trị trực tiếp trong các khối u hệ tiêu hóa (DS). Do đó, những khía cạnh này đã được xem xét trong nhiều thử nghiệm lâm sàng về ung thư. Các nghiên cứu bệnh chứng và thuần tập cũng như các phân tích tổng hợp liên quan đã đánh giá nguy cơ ung thư hệ tiêu hoá và việc sử dụng metformin, đặc biệt là trong ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến tụy và ung thư biểu mô tế bào gan. Hầu hết các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh vai trò bảo vệ của metformin đối với nguy cơ ung thư hệ tiêu hoá và tỷ lệ sống sót. Mặt khác, khả năng của metformin trong việc tăng cường tác dụng của hóa trị liệu đối với ung thư dạ dày và đường mật vẫn chưa được nghiên cứu. Bài viết này xem xét những phát hiện hiện tại về cơ chế chống ung thư của metformin và bộ máy của nó từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và đang diễn ra ở các khối u ác tính hệ tiêu hoá.

Tác dụng của metformin đơn độc hoặc kết hợp với cisplatin hoặc rapamycin đã được nghiên cứu trên mô hình xenograft khối u. Nó chứng minh rằng chỉ riêng metformin đã làm giảm thể tích khối u. Sự kết hợp giữa metformin với cisplatin, rapamycin hoặc cả hai đều làm tăng tác dụng của từng loại thuốc đơn lẻ và ức chế sự lan truyền qua phúc mạc của ung thư dạ dày (GC). Theo đó, Wu đã thực hiện một nghiên cứu in vitro với các dòng tế bào AGS để phân tích mối liên kết của metformin với cisplatin hoặc adriamycin hoặc paclitaxel đã tăng cường tác dụng của từng loại thuốc như thế nào. Ngược lại, Lesan và cộng sự cho thấy trong ống nghiệm rằng metformin và cisplatin kết hợp làm giảm tác dụng của cisplatin đơn thuần. Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu quan sát đã chỉ ra rằng metformin làm giảm nguy cơ ung thư dạ dày. Nghiên cứu của Tseng và cộng sự đã chứng minh rằng nguy cơ ung thư dạ dày giảm khi sử dụng metformin, đặc biệt khi thời gian tích lũy kéo dài hơn 2 năm. Ngoài ra, metformin làm giảm nguy cơ ung thư dạ dày, trong khi kết quả ngược lại được quan sát với sulfonylureas.

Mặt khác, một nghiên cứu được thực hiện ở Vương quốc Anh không cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ mắc ung thư dạ dày ở bệnh nhân dùng metformin so với sulfonylureas. Các báo cáo khác cũng không tìm thấy bất kỳ sự giảm nguy cơ ung thư dạ dày nào liên quan đến metformin. Mặc dù vậy, một phân tích tổng hợp cho thấy nguy cơ ung thư dạ dày giảm 21% khi sử dụng metformin, ở người châu Á, lợi ích này nổi bật hơn ở người phương Tây.

Một phân tích tổng hợp khác của các nghiên cứu thuần tập bao gồm 591077 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ mắc ung thư dạ dày với liệu pháp metformin thấp hơn đáng kể so với các loại liệu pháp khác (HR: 0,763; KTC 95%: 0,642-0,905). Hai nghiên cứu hồi cứu được thực hiện bởi Lee và cộng sự và Seo và cộng sự kết luận rằng metformin làm giảm tái phát ung thư dạ dày ở bệnh nhân cắt dạ dày. Lacroix và cộng sự cho thấy metformin cải thiện hệ điều hành nhưng không cải thiện khả năng sống sót của bệnh ung thư, ngược lại, Baglia và cộng sự nhận thấy rằng việc sử dụng metformin không ảnh hưởng đến sự sống còn của bệnh nhân. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác nhận tác dụng của metformin trong điều trị ung thư dạ dày và phòng ngừa bằng hóa chất. Thật không may, có rất ít thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra để phân tích câu hỏi này.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 thú vị (NCT04114136) đang được tiến hành để đánh giá tác dụng hiệp đồng của metformin, rosiglitazone và anti-PD-1 trong việc điều trị các khối u rắn chịu lửa bao gồm cả ung thư dạ dày . Metformin có thể làm giảm sự tiêu thụ oxy của khối u, tạo ra một môi trường tế bào T ít thiếu oxy hơn, dẫn đến khôi phục chức năng chống lại tế bào khối u của nó. Thử nghiệm NCT04033107 phân tích sự kết hợp của metformin và vitamin C trong các khối u hệ tiêu hoá bao gồm cả ung thư dạ dày .

Các khối u hệ tiêu hoá thường liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao và tỷ lệ mắc bệnh của chúng đã tăng lên trong những thập kỷ gần đây. Nhận biết các yếu tố nguy cơ chính và các tình trạng tiên lượng xấu hơn cũng như phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị đang được thúc đẩy. Trong bối cảnh này, dự báo gánh nặng ung thư trên toàn thế giới do bệnh tiểu đường và cân nặng dư thừa trong tương lai gần là một mối quan tâm sức khỏe cộng đồng đáng báo động. Hiệp hội của một số bệnh ung thư, bao gồm nhiều khối u hệ tiêu hoá đến bệnh tiểu đường và béo phì đã được công nhận (IARC, WCRF). Các chiến lược phòng ngừa và điều trị khác cần được biết đến. Số lượng lớn bằng chứng được trình bày đã ủng hộ ý tưởng về tác dụng quan trọng của metformin trong việc giảm nguy cơ và cải thiện tiên lượng của một số khối u hệ tiêu hoá .

Mặc dù hầu hết các nghiên cứu lâm sàng được trình bày ở đây là hồi cứu thường bị giới hạn bởi thời gian bất tử và sai lệch lựa chọn, những khám phá gần đây của nghiên cứu tiền lâm sàng về tác dụng chống ung thư của metformin đã thiết lập tính hợp lý sinh học cho dữ liệu lâm sàng và củng cố mối quan tâm về tác dụng của nó trong sinh ung thư và tiến triển ung thư. Những bằng chứng lâm sàng và tiền lâm sàng này hỗ trợ việc chạy các thử nghiệm được cung cấp đầy đủ để điều tra việc sử dụng metformin trong điều trị khối u hệ tiêu hóa trên lâm sàng. Điều này cần xem xét tình trạng bệnh tiểu đường, các dấu ấn sinh học dự đoán, giai đoạn bệnh và cách điều trị. Liên quan đến phát minh hóa học, an toàn, chi phí thấp và khả năng tiếp cận rộng rãi là chìa khóa cho tính khả thi của nó. Do đó, thay thế metformin để điều trị ung thư hệ tiêu hoá là một lĩnh vực khoa học được quan tâm đáng kể vì nó tập trung vào một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu.

Hiện nay, nghiên cứu lâm sàng được coi là một công việc với các kỹ năng chuyên môn cần thiết vốn có của nó. Cân nhắc rằng chi phí metformin thấp không ảnh hưởng đến quá trình tái định vị thuốc đắt tiền, sự phát triển của loại thuốc chống ung thư tiềm năng này đã bị cản trở. Hơn nữa, giai đoạn phát triển lâm sàng metformin hiện tại cần thử nghiệm trong các thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, hướng dẫn bộ gen, đa trung tâm. Những khía cạnh này giải thích, ít nhất một phần, sự thiếu hụt các nghiên cứu hiện tại về metformin trong phòng ngừa và điều trị ung thư mặc dù có một số lượng lớn các bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy lợi ích tiềm năng của metformin. Các tác giả hy vọng rằng tổng quan toàn diện này tích hợp các cơ chế tiềm năng, các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng của metformin như một chất chống ung thư sẽ cảnh báo cộng đồng ung thư hệ tiêu hoá về nhu cầu nghiên cứu tác dụng của metformin trong các tình huống lâm sàng cụ thể hơn.