Lịch sử phát triển của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư

Bài viết được viết bởi ThS.Nguyễn Văn Phòng - Khối Liệu pháp tế bào, Trung tâm Công nghệ cao Vinmec

Liệu pháp miễn dịch đang được xem là một phương pháp điều trị ung thư tiên tiến, tăng tính hiệu quả trong điều trị khi kết hợp cùng với các phương pháp truyền thống (phẫu thuật, hóa trị và xạ trị). Chúng ta thường nghĩ rằng liệu pháp miễn dịch đó là một thành tựu y học mới chỉ bắt đầu được vài năm gần đây. Tuy nhiên, thực tế thì liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư đã xuất hiện từ rất lâu đời dưới nhiều tên gọi hay các cách mô tả khác nhau trong lịch sử.

Ung thư là một nhóm lớn các bệnh liên quan đến sự tăng sinh bất thường của tế bào với khả năng xâm lấn và di căn đến các bộ phận khác của cơ thể. Hiện nay, ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai trên toàn cầu, theo thống kê của WHO năm 2018 đã có 9,6 triệu người chết vì ung thư.

Trong điều trị ung thư, phẫu thuật, hóa trị và xạ trị được xem là các phương pháp điều trị ung thư truyền thống đã đem lại những hiệu quả cho người bệnh. Bên cạnh các phương pháp điều trị ung thư truyền thống là sự ra đời của nhiều phương pháp điều trị ung thư mới hứa hẹn tiềm năng điều trị hiệu quả và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.

Từ thời Ai Cập cổ đại, khoảng 3.000 năm trước cho đến đầu thế kỷ 19, đã có nhiều báo cáo và giai thoại về việc các khối u biến mất tự nhiên hoặc sau khi bị nhiễm trùng kèm theo sốt cao. Vào thế kỉ thứ 2 sau công nguyên, Claudius Galenus lần đầu tiên mô tả sự tương quan giữa ung thư và quá trình viêm.

Năm 1866, Fehleisen và Busch nhận thấy sự suy giảm kích thước khối u sau khi bệnh nhân ung thư mắc bệnh viêm quầng (erysipelas). Năm 1883, Fehleisen đã xác định được chủng vi khuẩn gây ra viêm quầng và suy giảm kích thước khối u là Streptococcus pyogenes.

Những tiến bộ quan trọng tiếp theo đến từ William Bradley Coley, người ngày nay được gọi là cha đẻ của liệu pháp miễn dịch. Coley lần đầu tiên tác động vào hệ thống miễn dịch để điều trị ung thư xương vào năm 1891. Ông đã trực tiếp quan sát một số trường hợp bệnh nhân ung thư tự thuyên giảm sau khi mắc bệnh viêm quầng. Coley cũng đồng thời nghiên cứu hồ sơ bệnh án và tài liệu y khoa mà ông có thể tiếp cận vào cuối thế kỷ 19 và phát hiện ra 47 trường hợp báo cáo về những bệnh nhân mắc bệnh ung thư có khả năng không chữa được tự thuyên giảm sau khi đồng thời nhiễm khuẩn cấp.

Từ năm 1891, Coley bắt đầu tiêm các hỗn hợp khác nhau của Streptococcus pyogenes đang hoạt động, Streptococcus pyogenes bất hoạt và Serratia marcescens vào khối u của bệnh nhân, do đó có thể nói ông là người đầu tiên phát triển phương pháp điều trị ung thư dựa trên miễn dịch. Coley đã đạt được các kết quả lâm sàng thành công khi điều trị ung thư sarcoma, ung thư hạch bạch huyết và ung thư biểu mô tinh hoàn, hơn 1.000 trường hợp suy giảm kích thước khối u hoặc được chữa khỏi hoàn toàn.

Các nghiên cứu về hệ thống miễn dịch được quan tâm trở lại sau năm 1945, với nhiều tiến bộ trong nghiên cứu miễn dịch và ung thư. Năm 1967, Jacques Miller mô tả chức năng của tế bào T. Năm 1973, Steinman phát hiện tế bào đuôi gai, theo sau đó là tế bào giết tự nhiên (tế bào NK) vào năm 1975 bởi Klein. Cùng thời gian trên, các nhà nghiên cứu và bác sĩ từ Đại học Minnesota đi tiên phong trong việc cấy ghép tủy xương để điều trị ung thư máu. Vào những năm 1980, sau hàng loạt các phát hiện mới, lĩnh vực liệu pháp miễn dịch cuối cùng đã thực sự trở lại.

Trong suốt 40 năm phát triển cho tới ngày nay, hàng loạt các kết quả nghiên cứu và thử nghiệm quan trọng được công bố. Những phương pháp điều trị khác nhau dựa trên hoạt động của hệ thống miễn dịch đạt những thành công lớn trên cả mô hình động vật lẫn lâm sàng, hứa hẹn liệu pháp miễn dịch sẽ trở thành liệu pháp thứ 4 điều trị ung thư cùng với phẫu thuật, hóa trị và xạ trị.

3.1 Liệu pháp sử dụng kháng thể

Liệu pháp sử dụng kháng thể đơn dòng xuất hiện kể từ khi FDA cấp phép cho muromonab-CD3 vào năm 1986, sự xuất hiện của trastuzumab và rituximab trong những năm 1990 đã tạo nên một cuộc cách mạng trong điều trị ung thư. Tính đến nay, hơn 30 kháng thể đơn dòng được cấp phép cho nhiều chỉ định điều trị.

Tositumomab đã được cấp phép để điều trị ung thư hạch không Hodgkin vào năm 2003. Tiếp theo là bevacizumab và cetuximab vào năm 2004 để điều trị ung thư đại trực tràng di căn.

Năm 2010, kháng thể hướng đích brentuximab được cấp phép để điều trị ung thư hạch Hodgkin tái phát, khó điều trị và ung thư hạch tế bào lớn anaplastic toàn thân. Obinutuzumab đã được cấp phép để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính vào năm 2013 và ung thư hạch thể nang vào năm 2016.

3.2 Interleukine-2 (IL-2), Interferon (IFN) và các cytokine khác

IFN-α là cytokine đầu tiên được phát hiện vào năm 1957 bởi Isaacs và Lindenmann. IL-2 được phát hiện vào năm 1976, cho phép các nhà khoa học nuôi cấy tế bào lympho T trong ống nghiệm.

Năm 1984, IL-2 được sử dụng để điều trị ung thư cho một bệnh nhân 33 tuổi bị ung thư hắc tố di căn. Thông qua các nghiên cứu và kết quả điều trị lâm sàng thành công, IL-2 được chứng minh là có hiệu quả khi sử dụng với liều cao cho bệnh nhân ung thư di căn thông qua việc tăng cường sản xuất tế bào lympho T.

Năm 1991, FDA đã cấp phép sử dụng IL-2 để điều trị ung thư thận di căn và điều trị ung thư hắc tố di căn vào năm 1998. Từ những năm 2000 đến nay, các liệu pháp sử dụng cytokine vẫn được phát triển mạnh và được chứng minh tính hiệu quả khi điều trị kết hợp với các phương pháp khác.

3.3 Vắc-xin ung thư

Việc phát triển và thử nghiệm vắc-xin để ngăn ngừa ung thư do virus HPV gây ra được phát triển vào đầu những năm 2000, vắc-xin Gardasil là vắc-xin thành công đầu tiên được FDA chấp thuận vào năm 2006. Năm 2010 vắc-xin ung thư tự thân sử dụng tế bào đuôi gai được FDA phê duyệt để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.

Năm 2014, GVAX Pancreas và vắc-xin ung thư CRS-207 đã được chứng minh tác dụng với bệnh nhân ung thư tuyến tụy trong một thử nghiệm giai đoạn 2. Vào năm 2015, Talimogene laherparepvec đã được FDA chấp thuận để tiêm dưới da ở bệnh nhân ung thư hắc tố. Ngày nay, vắc-xin ung thư được các nhà khoa học tập trung nghiên cứu và phát triển, hứa hẹn nhiều cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư trong tương lai.

3.4 Virus oncolytic

Liệu pháp virus oncolytic là một phương pháp điều trị ung thư mới mang tính đột phá. T-Vec là virus oncolytic đầu tiên được FDA cấp phép vào năm 2015 để điều trị ung thư hắc tố di căn.

Các virus oncolytic khác như Pexa-Vec (điều trị ung thư biểu mô tế bào gan), CG0070 (điều trị ung thư bàng quang), G471 (điều trị u nguyên bào thần kinh đệm và ung thư tuyến tiền liệt) và một số loại khác cho thấy hiệu quả cao trong các thử nghiệm lâm sàng.

Mặc dù đạt nhiều kết quả thành công, nhưng nhược điểm của việc sử dụng virus oncolytic là khả năng đáp ứng miễn dịch của cơ thể, hệ miễn dịch sẽ chống lại virus oncolytic khi tái điều trị.

3.5 Liệu pháp ức chế chốt kiểm soát miễn dịch

Việc phát hiện ra các chốt kiểm soát miễn dịch như CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) và PD-1 (Program death 1) đã góp phần vào việc phát triển các chất ức chế chốt kiểm soát để điều trị ung thư.

• Năm 2002, các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về kháng thể đơn dòng để ức chế CTLA-4 đã được tiến hành trên ung thư thận và tuyến tiền liệt.
• Năm 2011, FDA cấp phép cho ipilimumab để điều trị ung thư hắc tố.
• Năm 2013, nivolumab đã được cấp phép điều trị bệnh ung thư hạch Hodgkin cổ điển tái phát/ khó chữa sau khi cấy ghép tế bào gốc và brentuximab.
• Năm 2014, pembrolizumab (Keytruda) là chất ức chế PD-1 đã nhanh chóng được cấp phép điều trị ung thư hắc tố diễn biến nặng hoặc không thể cắt bỏ.
• Năm 2015, liệu pháp điều trị ung thư hắc tố kết hợp ipilimumab với nivolumab, đã được FDA cấp phép. Cùng năm đó, nivolumab đã được FDA cấp phép điều trị ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển.

3.6 Liệu pháp nuôi cấy và tăng sinh các tế bào miễn dịch

Đầu những năm 2000, tế bào T đã được nghiên cứu cho các mục đích điều trị khác nhau bao gồm:

(1) sử dụng trực tiếp tế bào T điều trị ung thư (ung thư hắc tố năm 2002)

(2) sử dụng tế bào T biến đổi gen (tế bào CAR-T)

Tế bào CAR-T đã đáp ứng với bệnh nhân u lympho tế bào B và bệnh bạch cầu lympho mãn tính. Vào năm 2013, các thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T đã tạo ra kết quả đáng kinh ngạc, đáp ứng hoàn toàn ở bệnh nhân mắc bạch cầu lympho cấp tính tế bào B, 89% ở trẻ em và người lớn mắc bạch cầu lympho cấp tính và 92% ở bệnh nhân ung thư hạch không Hodgkin. Vào năm 2017, liệu pháp tế bào CAR-T được cấp phép điều trị cho trẻ em mắc bạch cầu lympho cấp tính, trở thành phương pháp điều trị đầu tiên được FDA chấp thuận. Ngoài liệu pháp sử dụng tế bào T, liệu pháp sử dụng các tế bào NK cũng đạt được những thành công lớn trong điều trị ung thư.

Hiện tại, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec là một trong những cơ sở đầu tiên tại Việt Nam tiếp nhận chuyển giao công nghệ ứng dụng liệu pháp tăng cường miễn dịch tự thân trong hỗ trợ điều trị bệnh nhân ung thư từ Viện Liệu pháp Sinh học Nhật Bản (Biotherapy Institute of Japan – BIJ).

Liệu pháp tăng cường miễn dịch tự thân sử dụng kết hợp cả hai dòng tế bào NK và T gây độc điều trị trên bệnh nhân ung thư dạng rắn đã thu được những kết quả khả quan như cải thiện chất lượng sống, giảm thiểu tác dụng phụ của hóa trị, xạ trị và kéo dài thời gian sống.