Mối liên hệ giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và axit mật thông qua hệ vi sinh vật đường ruột

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Các yếu tố môi trường, di truyền và trao đổi chất cũng như hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu. Axit mật và các chất chuyển hóa giúp duy trì cân bằng nội môi của glucose, cholesterol và chất béo trung tính trong gan cũng như điều chỉnh tình trạng viêm. Đây được coi là một mục tiêu điều trị tiềm năng cho bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một hội chứng bệnh lý lâm sàng đặc trưng bởi sự lắng đọng quá nhiều chất béo trong tế bào gan, mô do yếu tố ngoài rượu và các nguyên nhân chính xác khác gây ra tổn thương gan. Trong trường hợp không có các biện pháp can thiệp hiệu quả, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có thể tiến triển thành xơ hóa, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan. Các yếu tố môi trường, di truyền và trao đổi chất cũng như hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu. Axit mật và các chất chuyển hóa giúp duy trì cân bằng nội môi của glucose, cholesterol và chất béo trung tính trong gan cũng như điều chỉnh tình trạng viêm. Đây được coi là một mục tiêu điều trị tiềm năng cho bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.

2. Mối liên hệ mật thiết giữa gan và ruột

Mối liên hệ mật thiết giữa gan và ruột thực hiện nhiều chức năng thiết yếu. Mối liên hệ mật thiết này rất quan trọng đối với việc giám sát miễn dịch tự nhiên, điều hòa phản ứng miễn dịch thích ứng và chuyển hóa chất dinh dưỡng cũng như loại bỏ các chất chuyển hóa vi khuẩn độc hại. Sự tương tác giữa hệ vi sinh vật đường ruột và axit mật là hai chiều. Hệ vi sinh vật đường ruột điều chỉnh quá trình tổng hợp acid mật và hoạt động truyền tín hiệu sinh học cũng như tuần hoàn của chúng thông qua các enzym. Tương tự như vậy, axit mật cũng định hình thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột bằng cách điều chỉnh khả năng bảo vệ kháng khuẩn tự nhiên của vật chủ và hệ thống miễn dịch đường ruột. Sự tương tác giữa axit mật và hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến sinh lý bệnh của nhiều bệnh đường ruột và ruột ngoài, đặc biệt là các bệnh về gan.

Các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ rằng, vai trò của các axit mật như là các phân tử truyền tín hiệu có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở nhiều mức độ. Các hoạt động điều tiết này chủ yếu được thực hiện bởi FXR, TGR5 và các axit mật khác nhau có tác động khác nhau đến hai con đường tín hiệu này.

FXR có thể điều chỉnh chuyển hóa lipid và glucose thông qua các con đường khác nhau, chẳng hạn như bằng cách ức chế sự biểu hiện của các gen tạo gluconeogenes và tăng tổng hợp glycogen ở gan cũng như độ nhạy insulin. Nó cũng có thể gây ra sự biểu hiện và bài tiết của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi gan 21 (FGF21), yếu tố điều hòa chuyển hóa có thể kích thích sự hấp thu glucose trong mô mỡ. Ngoài ra, hoạt hóa FXR ức chế quá trình tạo mỡ, thúc đẩy quá trình oxy hóa axit béo và ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển cholesterol.

Axit mật cũng có thể kích hoạt thụ thể liên kết với protein G. TGR5 được thể hiện trong tế bào gan không nhu mô, bạch cầu đơn nhân, nhiều loại đại thực bào tiết ra chất trung gian gây viêm và đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các phản ứng viêm. Axit mật có thể ức chế sự tiết interleukin (IL) -6, IL-1A và IL-1B do lipopolysaccharide gây ra. Ngoài ra, axit mật có thể ức chế sự bài tiết của yếu tố hoại tử khối u bởi tế bào Kupffer thông qua con đường phụ thuộc TGR5-cAMP.

TGR5 cũng có thể điều chỉnh cân bằng nội môi glucose bằng cách gây ra sự biểu hiện của peptide-1 giống glucagon và ức chế sự hoạt hóa của protein 3 thụ thể giống Nod 3. Kích hoạt TGR5 dẫn đến tăng tiêu hao năng lượng và giảm cân. Các chất chủ vận TGR5 hoặc FXR có thể làm giảm quá trình tạo lipid, cải thiện cholesteron máu, gây tiêu hao năng lượng và giảm viêm gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu.

4. Rối loạn cân bằng nội môi axit mật và các đường dẫn truyền tín hiệu liên quan trong sự xuất hiện của NAFLD

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rối loạn cân bằng nội môi axit mật và các đường dẫn truyền tín hiệu liên quan trong sự xuất hiện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Nồng độ trong huyết thanh của tổng số axit mật ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu cao gấp ba lần so với ở người khỏe mạnh. Hơn nữa, thành phần của hồ axit mật cũng khác nhau ở hai nhóm này. Axit mật có tác dụng kháng khuẩn trực tiếp, thông qua FXR, chúng có thể tạo ra các peptit kháng khuẩn, chẳng hạn như angiogenin 1, tham gia vào việc hình thành hệ vi sinh vật đường ruột. Trong quá trình phát triển và tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, sự phá vỡ cân bằng axit mật cũng đi kèm với sự phá vỡ hệ vi sinh vật đường ruột. Do đó, tam giác hệ vi sinh vật gan-mật-ruột là một điểm vào tốt để điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.

5. Axit obeticholic (OCA) làm giảm các dấu hiệu xơ hóa gan và cải thiện tình trạng kháng insulin

Trong hai nghiên cứu trên người, axit obeticholic (OCA), một chất chủ vận FXR, đã được chứng minh là làm giảm các dấu hiệu xơ hóa gan và cải thiện tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu. Bệnh nhân được điều trị bằng OCA cho thấy sự giảm đáng kể lượng lipoprotein tỷ trọng cao và tăng mức độ lipoprotein tỷ trọng thấp. So với nhóm được điều trị bằng giả dược, OCA cải thiện đáng kể điểm hoạt động bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trong khi giảm đáng kể tình trạng xơ hóa gan. Là một dẫn xuất của axit cholic, INT-777 là một chất chủ vận chọn lọc của TGR5 làm tăng tiêu hao năng lượng và giảm cân ở những con chuột được cho ăn nhiều chất béo. McMahan và cộng sự phát hiện ra rằng INT-767, một chất chủ vận kép của FXR/ TGR5 có thể làm giảm sự biểu hiện của các yếu tố tiền viêm, giảm nhiễm mỡ gan, biến đổi bạch cầu đơn nhân và đại thực bào thành kiểu hình M2 chống viêm.

Tài liệu tham khảo:

Shao JW, Ge TT, Chen SZ, Wang G, Yang Q, Huang CH, Xu LC, Chen Z. Role of bile acids in liver diseases mediated by the gut microbiome. World J Gastroenterol 2021; 27(22): 3010-3021 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.3010]