Tại sao bệnh lý viêm loét đại tràng lại ảnh hưởng đến đường tiêu hóa trên?

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Nhiều học giả ủng hộ rằng phản ứng miễn dịch bất thường (bẩm sinh và thích ứng) là cơ chế sinh bệnh trực tiếp quan trọng, trong đó hệ vi sinh vật đường ruột là yếu tố kích thích quan trọng đối với quá trình tổn thương miễn dịch này và các yếu tố môi trường và vật chủ có thể là yếu tố gây bệnh.

Người ta đã thừa nhận rằng các yếu tố môi trường và vật chủ đóng vai trò quan trọng trong việc tăng tính nhạy cảm của việc phát triển viêm loét đại tràng. Tỷ lệ mắc viêm loét đại tràng ngày càng tăng trên toàn thế giới cho thấy tầm quan trọng của các yếu tố môi trường trong sự tiến triển của bệnh này.

Điều này tương tự như mô hình được phát hiện ở thế giới phương Tây vào đầu thế kỷ 20. Viêm loét đại tràng đặc biệt xảy ra ở các khu vực đô thị và tỷ lệ mắc bệnh của nó nhanh hơn và sau đó chậm hơn. Phương Tây hóa và đô thị hóa đi kèm, lối sống ít vận động, tiếp xúc với ô nhiễm môi trường, thay đổi chế độ ăn uống, sử dụng kháng sinh, làm lạnh, vệ sinh tốt hơn và ít nhiễm trùng hơn được coi là những yếu tố góp phần.

Ví dụ, hút thuốc lá trước đây đã được báo cáo là một trong những yếu tố nguy cơ mạnh nhất của viêm loét đại tràng, trong khi so với những người hút thuốc trước đây và không hút thuốc, những người hút thuốc tích cực ít bị viêm loét đại tràng hơn và họ chủ yếu biểu hiện với một diễn biến lâm sàng nhẹ hơn. Bên cạnh đó, cắt ruột thừa được coi là có tác động bảo vệ đối với sự phát triển của viêm loét đại tràng trong tương lai.

Các nghiên cứu di truyền chủ yếu có hiệu quả trong việc nhận ra cả các biến thể di truyền phổ biến và không thường xuyên liên quan đến tính nhạy cảm với viêm loét đại tràng. Kháng nguyên bạch cầu người và adenylate cyclase loại 7 là hai gen đặc trưng cho viêm loét đại tràng quan trọng. Hơn nữa, nhiều gen đặc hiệu viêm loét đại tràng được xác nhận là chịu trách nhiệm trung gian cho chức năng hàng rào biểu mô. Tuy nhiên, viêm loét đại tràng và bệnh Crohn có chung hầu hết các yếu tố di truyền. Các yếu tố di truyền được chia sẻ này có thể mã hóa cytokine, các con đường tín hiệu miễn dịch bẩm sinh và thích ứng và cảm nhận miễn dịch, chẳng hạn như interleukin (IL) -10, -12, -23R và vùng tuyển dụng caspase có chứa protein 9.

Ngoài ra, nó đã được chứng minh rằng khoảng 70% các biến thể di truyền cũng thường thấy trong một số bệnh tự miễn khác, chẳng hạn như viêm cột sống dính khớp và bệnh vẩy nến. Nhìn chung, các yếu tố di truyền cố ý làm tăng tính nhạy cảm với viêm loét đại tràng một cách nhỏ nhưng nhất định. Tuy nhiên, nhiều cá thể không có biểu hiện nhạy cảm di truyền khi tất cả các locus nhạy cảm được đánh giá bằng điểm số nguy cơ đa gen. Những phát hiện này ngụ ý rằng một phản ứng miễn dịch thích ứng bất thường và rối loạn chức năng hàng rào biểu mô có thể đóng những vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của viêm loét đại tràng.

Một loạt các thí nghiệm trên động vật và các thử nghiệm lâm sàng đã xác nhận sự hiện diện của chứng loạn khuẩn đường ruột đáng kể ở bệnh nhân viêm loét đại tràng. Sự rối loạn vi khuẩn đường ruột được đặc trưng bởi sự giảm đa dạng sinh học, thành phần không đều của hệ vi sinh vật đường ruột và sự thay đổi phân bố không gian, cùng với sự tương tác giữa hệ vi sinh vật và vật chủ. Có một sự thay đổi đáng kể về số lượng vi khuẩn đường ruột ở bệnh nhân viêm loét đại tràng được phản ánh trong việc giảm vi khuẩn probiotic ( ví dụ: Bifidobacterium và lactobacillus, v.v. ) và sự gia tăng các vi khuẩn gây bệnh có điều kiện (chẳng hạn như Enterococci và Enterobacteria ,vv ). Do đó, ngày càng có nhiều nghiên cứu chú ý đến hiệu quả điều trị của việc cấy ghép vi sinh vật trong phân từ người cho khỏe mạnh trên bệnh nhân viêm loét đại tràng

Khả năng miễn dịch bẩm sinh là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại các tác nhân gây bệnh. Khác với miễn dịch thích ứng, miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu và tồn tại lâu dài. Các tế bào miễn dịch trong khả năng miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như tế bào đuôi gai (DC), đại thực bào, tế bào tiêu diệt tự nhiên, tế bào biểu mô ruột và nguyên bào sợi. Có thể cảm nhận được hệ vi sinh vật đường ruột và phản ứng với các mô hình cấu trúc bảo tồn của vi sinh vật, có thể kích hoạt phản ứng viêm nhanh chóng hiệu quả và ngăn chặn sự xâm nhập của vi khuẩn. Trong số đó, DC là các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên biệt chịu trách nhiệm kích hoạt tế bào T và cảm ứng các phản ứng miễn dịch thích ứng, chúng là những người đóng vai trò quan trọng trong tác động qua lại giữa miễn dịch bẩm sinh và thích ứng.

Đối với hệ thống miễn dịch thích ứng, các thành phần của hệ thống này hợp tác với nhau, với các phân tử và với các tế bào trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh để tạo ra một phản ứng miễn dịch hiệu quả giúp loại bỏ các mầm bệnh xâm nhập trong điều kiện bình thường. Khác với miễn dịch bẩm sinh, miễn dịch thích ứng có tính đặc hiệu cao trong thời gian dài và có tính thích nghi vì tính đặc hiệu của kháng nguyên là kết quả của quá trình trưởng thành và phát triển phức tạp của các tế bào miễn dịch. Tế bào T trợ giúp (Th) là yếu tố chính cho phản ứng miễn dịch thích ứng. Viêm loét đại tràng chủ yếu được kích hoạt bởi phản ứng miễn dịch do tế bào Th2 gây ra. Tế bào Th2 chủ yếu được cảm ứng bởi IL-13 và sau đó tiết ra IL-4, IL-5 và IL-13, trong đó IL-13 được coi là thiết yếu đối với cơ chế bệnh sinh của viêm loét đại tràng

Cơ chế bệnh sinh của các tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa trên chưa được làm rõ. Tuy nhiên, nhiều nhà nghiên cứu ủng hộ rằng nó tương tự như tổn thương đại tràng của viêm loét đại tràng. Phản ứng miễn dịch của tế bào đối với một số vi khuẩn có thể góp phần vào cơ chế sinh bệnh tiềm tàng của viêm loét đại tràng. Điều thú vị là các phân tử miễn dịch tương tự cũng được chứng minh trong cả mô đường tiêu hóa trên và mô ruột kết (Hình 4 ). Ví dụ, một nghiên cứu trước đây cho rằng các tế bào Th2 được kích hoạt bởi CCR3 + và bệnh Crohn 62L trong đường đường tiêu hóa trên có thể bắt nguồn từ các tổn thương niêm mạc của đại tràng. Hơn nữa, Berrebi và cộng sự báo cáo rằng thụ thể chemokine CXCR3 được biểu hiện nhất trí trong biểu mô và lớp đệm các vùng quanh mạch của mẫu sinh thiết dạ dày từ bệnh nhân viêm loét đại tràng. Trong khi thụ thể chemokine CCR5 được tìm thấy trong các tế bào lympho xung quanh lớp đệm. Do đó, sự gia tăng quần thể tế bào lympho khi kích thích ở đại tràng của bệnh nhân viêm loét đại tràng có thể dẫn đến thâm nhiễm tế bào lympho trong dạ dày. Hơn nữa, phản ứng tự miễn dịch quá mức đối với các kháng nguyên vi khuẩn gây ra bởi tính nhạy cảm di truyền đối với các đáp ứng miễn dịch bất thường có thể dẫn đến sự kết hợp của các tế bào T nhớ trong niêm mạc đại trực tràng trong đường đường tiêu hóa trên. Tuy nhiên, không có bằng chứng liên quan về mối tương quan giữa H. pylori và loét dạ dày tá tràng.

Dịch tễ học bệnh lý phân tử (MPE) đã được báo cáo là một khoa học xuyên ngành tích hợp, tích hợp các ngành học về bệnh học phân tử và dịch tễ học. Không giống như nghiên cứu dịch tễ học thông thường, chẳng hạn như nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen, dịch tễ học bệnh lý phân tử chủ yếu tìm ra tính không đồng nhất cơ bản của các quá trình bệnh. Trong khi dịch tễ học phân tử truyền thống thường coi bệnh như một thực thể riêng lẻ. Tương tự với các hệ thống sinh học và WebMed, dịch tễ học bệnh lý phân tử kết hợp phân tích quần thể tổng thể và môi trường vĩ mô, liên quan đến phân tích phân tử và môi trường vi mô.

Ngoài ra, mục tiêu của dịch tễ học bệnh lý phân tử là khám phá mối quan hệ lẫn nhau giữa các yếu tố ngoại sinh và nội sinh, các dấu hiệu phân tử và sự tiến triển của bệnh ác tính. Quan trọng hơn, nghiên cứu của dịch tễ học bệnh lý phân tử có thể bao gồm tất cả các bệnh ở người. Do đó, các nghiên cứu dịch tễ học bệnh lý phân tử có thể cung cấp các khía cạnh sâu sắc về cơ chế bệnh sinh của bệnh bằng cách xác nhận các cơ chế cụ thể trong quá trình phát triển và tiến triển của bệnh.

Nó đã được chứng minh rõ ràng rằng điều tra dịch tễ học truyền thống cho thấy nhiều yếu tố, chẳng hạn như lối sống, chế độ ăn uống và tiếp xúc với môi trường, có thể liên quan tích cực hoặc tiêu cực với nguy cơ bệnh tật. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ những phơi nhiễm này tác động như thế nào đến cơ chế sinh bệnh. Các nghiên cứu trước đây đã xác nhận rằng những yếu tố trên có thể ảnh hưởng đến quá trình gây bệnh bằng cách thay đổi. Vì môi trường mô cục bộ và di truyền biểu sinh đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng của tế bào đối với những thay đổi trong vi môi trường. Ngày càng có nhiều bằng chứng chứng minh việc áp dụng dịch tễ học bệnh lý phân tử trong nghiên cứu ung thư đại trực tràng để tìm ra các yếu tố căn nguyên có thể có. Tuy nhiên, có rất ít thông tin về nghiên cứu của dịch tễ học bệnh lý phân tử về viêm loét đại tràng. Đây được coi là một bệnh không đồng nhất, trong đó hút thuốc, rượu, ăn kiêng, béo phì, hệ vi sinh vật, viêm nhiễm, khả năng miễn dịch, các biến thể di truyền dòng mầm và tương tác giữa các gen là nguyên nhân dẫn đến sự tiến triển của viêm loét đại tràng.

Vì thế, dịch tễ học bệnh lý phân tử có thể hữu ích để điều tra các yếu tố đó liên quan đến bệnh lý phân tử, miễn dịch và kết quả lâm sàng. Mặc dù nghiên cứu dịch tễ học bệnh lý phân tử có nhiều thuận lợi, nhưng cũng cần xem xét các thách thức.

Chủ yếu những thách thức được báo cáo trong nghiên cứu dịch tễ học bệnh lý phân tử bao gồm cỡ mẫu đã chọn, yêu cầu chứng thực nghiêm trọng của các xét nghiệm phân tử, khám phá nghiên cứu, thiếu các chuyên gia đa ngành, các diễn đàn quốc tế, cũng như các chiến lược tiêu chuẩn hóa. Hơn nữa, các nghiên cứu dịch tễ học bệnh lý phân tử phải đối mặt với vấn đề thách thức các giả thuyết khác nhau. Do đó, đòi hỏi phải hình thành các giả thuyết tiên nghiệm trên cơ sở khám phá sớm hoặc các cơ chế sinh học có thể có. Hơn nữa, dịch tễ học bệnh lý phân tử cũng có thể tạo ra nhiều cơ hội hơn cho những phát hiện sai. Khi xem xét cơ chế bệnh sinh của viêm loét đại tràng, mô hình dịch tễ học bệnh lý phân tử có thể là một hướng đầy hứa hẹn và cải thiện dự đoán đáp ứng với các can thiệp dược lý, chế độ ăn uống và lối sống đối với viêm loét đại tràng, cùng với cơ chế bệnh sinh và điều trị các tổn thương niêm mạc của đường đường tiêu hóa trên ở bệnh nhân viêm loét đại tràng.

Tài liệu tham khảo

Sun Y, Zhang Z, Zheng CQ, Sang LX. Mucosal lesions of the upper gastrointestinal tract in patients with ulcerative colitis: A review. World J Gastroenterol 2021; 27(22): 2963-2978 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.2963]