Thất điều do gen và thất điều do thoái hóa

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Vũ Duy Dũng - Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City

Thất điều là thuật ngữ chỉ một nhóm các rối loạn ảnh hưởng đến sự phối hợp, thăng bằng và giọng nói. Triệu chứng và mức độ của thất điều phụ thuộc vào từng nguyên nhân gây bệnh, trong đó có thất điều do gen và thất điều do thoái hóa.

Có nhiều nguyên nhân gen của thất điều. Dữ liệu Di truyền Mendel Trực tuyến ở Người (OMIM) có thể là một nguồn thông tin có ích và cập nhật cho các gen thất điều. Tiếp theo đây là tổng quan về các gen thất điều dựa trên kiểu di truyền.

1.1 Thất điều gen trội nhiễm sắc thể thường

Với thất điều gen trội nhiễm sắc thể thường, có thuật ngữ SCA đã được đặt tên, từ typ 1 đến typ 48 cho đến ngày nay. Trong số này, thất điều tiểu não gây ra do kéo dài đoạn lặp CAG, bao gồm SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, và SCA17, là hay gặp nhất, chiếm khoảng một nửa tất cả các thất điều di truyền trội. Các rối loạn thất điều đi kèm đoạn lặp khác thường có kéo dài đoạn lặp trong các vùng không mã hóa của gen, như SCA8, SCA10, và SCA12. Phần còn lại tương đối hiếm là những SCA thường đi kèm với những sự biến đổi trình tự trong vùng mã hóa. Lưu ý rằng giải trình tự toàn bộ các exon là để phát hiện các biến đổi trình tự gen chứ không phải sự kéo dài đoạn lặp. Do đó, xác định sự kéo dài đoạn lặp trong các gen SCA hay gặp là bước đầu tiên để chẩn đoán gen SCA. Nếu không tìm thấy sự kéo dài đoạn lặp, các phương pháp giải trình tự nên là bước tiếp theo.

Mỗi SCA có những đặc điểm lâm sàng khác biệt nhưng cũng chồng chéo lên nhau. Bệnh nhân SCA1 sớm có nuốt khó và nói khó. Bệnh nhân SCA2 thường có liếc mắt chậm, đi lảo đảo thân, giảm phản xạ, và run. Bệnh nhân SCA3 thường có loạn trương lực, trầm cảm, hội chứng chân không yên, và hội chứng Parkinson. Bệnh nhân SCA6 kinh điển chỉ có thất điều tiểu não mà không có các triệu chứng ngoài tiểu não khác. Bệnh nhân SCA7 có mất thị lực vì thoái hóa võng mạc sắc tố. Bệnh nhân SCA17 có sa sút trí tuệ, múa giật và loạn trương lực. Mặc dù các triệu chứng lâm sàng này là có ích để hướng đến chẩn đoán gen chính xác nhưng có sự ưa chuộng mạnh về chủng tộc. Ví dụ, SCA2 rất hay gặp ở Cuba, trái lại SCAC3 hay gặp nhất ở Trung Quốc, Bồ Đào Nha và Braxin. Các typ khác nhau của các SCA có đoạn lặp CAG có tốc độ tiến triển bệnh khác nhau. Ví dụ, SCA1 tiến triển nhanh nhất, tiếp theo đến SCA3 và SCA2. SCA6 có tốc độ tiến triển chậm nhất trong các typ này.

Cơ chế bệnh học được đề xuất cho các SCA có đoạn lặp CAG hay gặp là polyglutamine, và các đoạn lặp đi kèm gây ra các hiệu ứng độc trên tế bào thần kinh hoặc gây ra mất chức năng bình thường của các protein tương ứng. Các thể vùi trong các tế bào thần kinh có thể được tìm thấy trong các SCA có đoạn lặp CAG. Tuy nhiên, cơ chế bệnh học của các SCA có các đoạn lặp không phải CAG trong các vùng không mã hóa được cho chủ yếu là do độc tính lên chức năng RNA. Cuối cùng, các SCA đi kèm với các biến đổi trình tự gen thường là do rối loạn chức năng protein do đột biến gen.

1.2 Thất điều gen lặn nhiễm sắc thể thường

Thất điều gen lặn nhiễm sắc thể thường có thể được chia thành ba nhóm:

• (1) Thất điều tiểu não với ưu thế bệnh thần kinh cảm giác
• (2) Thất điều tiểu não với bệnh thần kinh sợi trục cảm giác vận động
• (3) Thất điều tiểu não không có bệnh thần kinh cảm giác.

Do vậy, các đặc điểm của bệnh thần kinh kèm theo là chìa khóa để khám thất điều gen lặn. Bệnh đầu tiên cho nhóm thất điều tiểu não với ưu thế bệnh thần kinh cảm giác là thất điều Friedreich, là thất điều gen lặn hay gặp nhất. Bệnh nhân thất điều Friedreich có tuổi khởi phát từ thuở ấu thơ đến thập kỷ thứ ba và có thể cũng có bàn chân lõm, vẹo cột sống, giật mắt sóng vuông, và giảm phản xạ gân xương. Khoảng 15% các ca bệnh thất điều Friedreich khởi phát khi trưởng thành, có thể kèm theo co cứng và tăng phản xạ gân xương rõ. Đái tháo đường và bệnh cơ tim cũng hay gặp trong thất điều Friedreich. Thất điều Friedreich gây ra do kéo dài các đoạn lặp GAA không mã hóa của gen FXN, hậu quả là không sản xuất đủ protein frataxin và dẫn đến rối loạn chức năng ty thể. Khoảng 5% bệnh nhân thất điều Friedreich có một alen mang một đột biến điểm trong gen FXN và alen khác có kéo dài đoạn lặp. Do đó, một bác sĩ chuyên khoa thần kinh vẫn cần nghi ngờ cao thất điều Friedreich nếu sự kéo dài đoạn lặp được phát hiện chỉ ở một alen ở bệnh nhân có các triệu chứng lâm sàng kinh điển của thất điều Friedreich.

Một thể thất điều gen lặn tương đối phổ biến khác là hội chứng SANDO, gây ra do đột biến gen POLG. Tuổi khởi phát là người lớn với liệt vận nhãn, sụp mi, giật cơ, và động kinh. Tăng tín hiệu trên T2 nhân bầu dục dưới hai bên đôi khi có thể thấy trên MRI não.

Một nhóm khác của thất điều gen lặn nhiễm sắc thể thường là thất điều tiểu não với bệnh thần kinh sợi trục cảm giác vận động. Trong nhóm này, các thể bệnh hay gặp là thất điều sao mạch và thất điều với mất sử dụng động tác vận nhãn typ 1 và typ 2. Thêm vào với bệnh thần kinh, múa giật, loạn trương lực, và co cứng là các triệu chứng hay gặp trong nhóm này. Nồng độ α-Fetoprotein tăng trong thất điều sao mạch và thất điều với mất sử dụng động tác vận nhãn typ 2, đôi khi có thể được sử dụng như một công cụ sàng lọc cho những bệnh này. Bệnh nhân thất điều sao mạch có nguy cơ tăng lên mắc ung thư và nhiễm trùng, cùng với nhạy cảm tia xạ.

Nhóm thứ ba của thất điều gen lặn là thất điều không có bệnh thần kinh cảm giác, trong đó thất điều tiểu não gen lặn nhiễm sắc thể thường typ 1 thường khởi phát ở người lớn với các dấu hiệu neuron vận động trên hoặc dưới, bàn chân lõm, và vẹo cột sống. Bệnh nhân mắc bệnh Niemann-Pick typ C có liệt vận nhãn dọc trên nhân đặc trưng cùng với chậm phát triển tâm thần, loạn trương lực và suy giảm nhận thức.

1.3 Thất điều liên kết nhiễm sắc thể X

Thất điều liên kết nhiễm sắc thể X hay gặp nhất là hội chứng run-thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy (fragile X), gây ra do kéo dài đoạn lặp CGG trong gen FMR1, dẫn đến độc chức năng RNA. Một sự kéo dài đoạn lặp hơn nữa của gen FMR1, đúng như dự đoán, sẽ dẫn đến suy buồng trứng sớm ở các con gái của bệnh nhân và chậm phát triển tâm thần ở các cháu trai của bệnh nhân.

Do vậy, hội chứng run-thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy nên được đặt trong bối cảnh tiền sử gia đình có chậm phát triển tâm thần và suy buồng trứng sớm. Hội chứng Parkinson và rối loạn thần kinh tự động cũng có thể có; do đó, hội chứng run-thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy cần được đặt trong chẩn đoán phân biệt với teo nhiều hệ thống. Tăng tín hiệu trên T2 ở các cuống tiểu não giữa và thể chai trên MRI não là các đặc trưng của hội chứng run-thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy và có thể giúp cho chẩn đoán.

1.4 Thất điều ty thể

Đột biến DNA ty thể cũng có thể gây ra thất điều. Các nguyên nhân hay gặp là hội chứng Kearns-Sayre, động kinh giật cơ với sợi đỏ tả tơi (MERRF), và bệnh não ty thể, toan lactic, và các cơn giống đột quỵ (MELAS). Vì các khiếm khuyết ty thể đặc hiệu mô (nghĩa là, sự không đồng nhất bào tương), sinh thiết cơ cần được thực hiện vì các khiếm khuyết ty thể nhiều khả năng được phát hiện trong các tế bào không phân chia, như các tế bào cơ.

1.5 Thất điều từng cơn

Thất điều từng cơn (typ 1 đến 8) tạo thành một nhóm nguyên nhân gen của các thất điều từng cơn, kéo dài vài phút đến vài ngày. Có thể có thất điều nền tiến triển tăng dần cùng với các cơn kịch phát. Một số thể thất điều cơn có thể bị kích hoạt do gắng sức. Các đột biến gen đi kèm thất điều cơn thường trong các kênh ion hoặc protein màng tế bào quan trọng với tính kích thích của neuron. Các chẩn đoán phân biệt chính được cân nhắc cho thất điều cơn là xơ cứng rải rác và thất điều tâm căn.

1.6 Một cách tiếp cận hợp lý với chẩn đoán gen thất điều

Bất chấp các tiến bộ nhanh chóng trong công nghệ giải trình tự toàn bộ gen và exon, tiếp cận đầu tiên tới chẩn đoán thất điều di truyền là xét nghiệm tìm sự kéo dài đoạn lặp vì những thất điều đi kèm với đoạn lặp này là hay gặp nhất (gen trội nhiễm sắc thể thường: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6; gen lặn nhiễm sắc thể thường: thất điều Friedreich; thất điều liên kết nhiễm sắc thể X: hội chứng run-thất điều nhiễm sắc thể X dễ gãy), và những biến đổi về độ dài đoạn lặp sẽ không được phát hiện bởi phương pháp giải trình tự. Sau khi loại trừ các thất điều liên quan đoạn lặp, giải trình tự toàn bộ exon có thể rất có ích để xác định các biến đổi trình tự gen. Một hạn chế khác của giải trình tự toàn bộ exon cho thất điều là phương pháp này không nhạy với những sự đứt đoạn hoặc sự nhân bản lớn của nhiễm sắc thể, như trong SCA20, hoặc với thất điều đi kèm đột biến gen ty thể, hoặc với kéo dài đoạn lặp trong các vùng không mã hóa. Một xét nghiệm chẩn đoán gen cho thất điều cần song hành với biểu hiện lâm sàng cho các xét nghiệm gen phù hợp.

Các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân tích giải trình tự gen trong một nghiên cứu thuần tập lớn các bệnh nhân thất điều không có tiền sử gia đình. Hóa ra thất điều tiểu não gen lặn nhiễm sắc thể thường typ I với đột biến gen SYNE1 là hay gặp nhất và, do vậy, cần luôn được nghĩ đến khi gặp thất điều khởi phát ở người lớn với các dấu hiệu neuron vận động đa dạng như tăng phản xạ gân xương, đáp ứng duỗi bàn chân, teo cơ, hoặc giật bó sợi cơ. Gần đây cũng đã nhận ra các đột biến gen ở liệt cứng hai chân đôi khi gây ra thất điều tiểu não. Trong khi những đột biến gen này theo lối mòn là không được phân nhóm trong các SCA hoặc các thất điều gen lặn, các bác sĩ vẫn phải luôn ghi nhớ những gen này. Một ví dụ là đột biến SPG7, đã gặp ở bệnh nhân thất điều tiểu não tự phát.

Các dạng thoái hóa của thất điều thường gặp ở bệnh nhân trên 60 tuổi và không có tiền sử gia đình thất điều. Trong nhóm này, teo nhiều hệ thống và thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn là hai bệnh hay gặp nhất.

Teo nhiều hệ thống đặc trưng bởi thất điều tiểu não, hội chứng Parkinson, rối loạn thần kinh tự động (hạ huyết áp tư thế, liệt dương, và tiểu nhiều, tiểu gấp và tiểu không kiềm chế được), và các dấu hiệu tháp. Phụ thuộc vào triệu chứng nào nổi trội hơn, teo nhiều hệ thống có thể được chia thành teo nhiều hệ thống typ Parkinson hoặc teo nhiều hệ thống typ tiểu não. Teo nhiều hệ thống typ tiểu não chiếm khoảng 30% tất cả các ca bệnh teo nhiều hệ thống. Bệnh nhân teo nhiều hệ thống với thất điều tiểu não nổi trội nhìn chung có tiến triển chậm hơn thể bệnh có triệu chứng parkinson nổi trội. Trong giai đoạn sớm của bệnh, bệnh nhân có thể có thất điều tiểu não tương đối đơn độc.

Do đó, hỏi bệnh và khám cần tập trung vào việc tìm kiếm bất cứ dấu hiệu nào của hội chứng Parkinson, rối loạn thần kinh tự động, và các dấu hiệu neuron vận động trên. Rối loạn hành vi trong giấc ngủ REM cũng thường có, có thể rất có ích để chỉ điểm một bệnh nền synuclein đi kèm với teo nhiều hệ thống. Thở rít và ngừng thở khi ngủ đôi khi có. Bởi vậy, với bệnh nhân thất điều tiểu não khởi phát muộn, các thăm dò thần kinh tự động và giấc ngủ có thể cung cấp thêm bằng chứng để hỗ trợ chẩn đoán teo nhiều hệ thống khi triệu chứng lâm sàng chưa rõ ràng. MRI não ở bệnh nhân teo nhiều hệ thống có thể có dấu hiệu bánh chữ thập nóng; dấu hiệu này có thể không rõ ràng trong giai đoạn sớm của bệnh nhưng có thể rõ về sau khi bệnh tiến triển.

Teo nhiều hệ thống là một bệnh có tiến triển tương đối nhanh. Tuy nhiên, thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn là một bệnh tiến triển chậm, và nó thường không làm giảm tuổi thọ. Bệnh nhân thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn thường sẽ không có các dấu hiệu thần kinh khác như tăng phản xạ gân xương hoặc hội chứng Parkinson.

Trên thực tế, sự có mặt của hội chứng Parkinson và rối loạn thần kinh tự động ở bệnh nhân cao tuổi thất điều thường chỉ ra tiên lượng nghèo nàn vì chẩn đoán có khả năng là teo nhiều hệ thống. Nếu không thấy hội chứng Parkinson hoặc rối loạn thần kinh tự động trong 5 năm sau khởi phát thất điều, những bệnh nhân này có khả năng sẽ có một quá trình lâm sàng lành tính với chẩn đoán là thất điều tiểu não tự phát khởi phát muộn.

Khám thần kinh xác định được có thất điều. Để đăng ký khám và điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec, Quý Khách có thể liên hệ đến Hotline Hệ thống Y tế Vinmec trên toàn quốc, hoặc đăng ký khám trực tuyến TẠI ĐÂY.

Nguồn: Kuo SH. Ataxia. Continuum 2019;25(4, Movement Disorders): 1036–1054.

Xem thêm Bộ tài liệu về Thất điều của Thạc sĩ Vũ Duy Dũng:

• Triệu chứng và nguyên nhân của thất điều
• Khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng và chẩn đoán thất điều
• Thất điều do gen và thất điều do thoái hóa
• Điều trị thất điều