Liệu pháp nhắm trúng đích (eGFR) trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di căn

Bài viết được viết bởi BS. Nông Ngọc Sơn - Bác sĩ hóa trị và điều trị giảm nhẹ, Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Phương pháp này sử dụng các thuốc có khả năng tiêu diệt các tế bào tăng sinh mạnh (không phân biệt tế bào ung thư hay tế bào thường), nhờ đó kéo dài thời gian sống trung bình khoảng 8-9 tháng và giúp hơn 1/3 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn có khả năng sống được 1 năm kể từ khi chẩn đoán và bắt đầu điều trị.

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính ở phổi. Khoảng 85%-90% các trường hợp có liên quan đến tình trạng hút thuốc lá (chủ động hay thụ động). Theo ghi nhận số liệu ung thư vào năm 2018, toàn cầu đã có hơn 2 triệu trường hợp ung thư phổi mới phát hiện, hơn 1,7 triệu trường hợp tử vong, khiến cho ung thư phổi trở thành bệnh ung thư thường gặp và có tỉ lệ tử vong cao đứng thứ hai (sau ung thư gan) ở nước ta.

Ung thư phổi loại không tế bào nhỏ chiếm hơn 80% trường hợp, bao gồm ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô gai và một số ít là ung thư tế bào lớn. Diễn tiến âm thầm và tiên lượng xấu là những đặc điểm quan trọng của loại bệnh này. Người bệnh có thể đến khám vì ho kéo dài, ho ra máu, khó thở, đau ngực, đau xương...

Nhưng khi đó, hơn 50% trường hợp bệnh đã ở giai đoạn di căn, tức các tế bào ung thư đã lan tràn ở phổi và các cơ quan khác của cơ thể và tiên lượng khả năng sống được 5 năm của các trường hợp này rất thấp, chỉ khoảng 6%.

Mục tiêu điều trị bệnh ung thư phổi giai đoạn di căn là nhằm giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống, làm chậm diễn tiến của khối bướu và kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Trước khi ra đời phương pháp điều trị nhắm trúng đích, hóa trị là phương pháp điều trị đặc hiệu duy nhất cho bệnh ở giai đoạn di căn.

Trong vòng 30 năm trở lại đây, nghiên cứu về hồ sơ di truyền học trong bệnh lý ung thư, đặc biệt là ung thư phổi đã thật sự “bùng nổ”. Một trong số những thành tựu là phát hiện các loại đột biến gen quan trọng có ảnh hưởng đến ung thư, hay còn gọi là “Driver mutation”.

Từ đó, các nhà khoa học đã nghiên cứu ra một dạng thuốc có khả năng ức chế hoạt động của những đột biến gen này, ngăn không cho tế bào ung thư phát triển, thúc đẩy quá trình chết tự nhiên của tế bào.

Phương pháp điều trị bằng cách sử dụng các thuốc có cơ chế hoạt động nêu trên, nhắm vào các đích nhắm phân tử được gọi là điều trị nhắm trúng đích.

Đối với ung thư phổi, đột biến gen EGFR (Epidermal growth factor receptor - thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) là đích nhắm điều trị đầu tiên được chấp thuận và hiện vẫn tiếp tục được nghiên cứu đến ngày nay.

Đây là loại đột biến gen thường gặp nhất ở bệnh nhân ung thư phổi, đặc biệt là trên dân số Châu Á, bệnh nhân nữ, không hút thuốc lá và tế bào ung thư phổi có nguồn gốc từ biểu mô tuyến. Theo nghiên cứu ở Việt Nam, cứ 100 bệnh nhân ung thư phổi có 32 người mang đột biến gen EGFR.

Năm 1986, các nhà nghiên cứu Stanley Cohen và Rita Levi-Montalcini đã được trao giải Nobel về y học nhờ tìm ra các yếu tố tăng trưởng, trong đó có EGF (yếu tố tăng trưởng biểu bì). EGFR (Epidermal growth factor receptor) là thụ thể tyrosine kinase nằm xuyên màng tế bào. Phần ngoài màng tế bào là nơi để các EGF gắn vào tạo thành một phức hợp, từ đó kích hoạt hàng loạt con đường tín hiệu nội bào nhằm giúp tế bào phát triển và sinh sôi. Có rất nhiều loại đột biến gen EGFR được phát hiện, tuy nhiên khoảng 90% trường hợp là đột biến mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm trên exon 21-L858R.

Khi đột biến gen EGFR xảy ra, các thụ thể tyrosine kinase này tự bản thân có khả năng kích hoạt con đường nội bào mà không cần có chất gắn EGF, dẫn đến quá trình tăng sinh một cách vô tổ chức của các tế bào ung thư.

Thuốc nhắm trúng đích EGFR là các thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR (EGFR-TKI), giúp ngăn bướu phát triển. Hiện nay, EGFR-TKI có 3 thế hệ đang được sử dụng cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa hoặc di căn, cụ thể như sau:

• Nhóm thuốc thế hệ 1 bao gồm Erlotinib và Gefitinib. Cả hai thuốc có hiệu quả điều trị tương đương nhau, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, tăng tỉ lệ đáp ứng bướu, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển thêm 5-6 tháng so với hóa trị. Theo nghiên cứu IPASS, với hơn 1200 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, các trường hợp có đột biến gen nhạy thuốc EGFR được điều trị với Gefitinib mang lại một số lợi ích như: 70% bướu giảm kích thước, 50% giảm nguy cơ bệnh tiến triển, và 22% giảm nguy cơ tử vong so với hóa trị. Ưu điểm của nhóm thuốc này là an toàn, ít tác dụng phụ, chủ yếu là nổi ban da nếu sử dụng Erlotinib hoặc tăng men gan nếu sử dụng Gefitinib.
• Nhóm thuốc thế hệ 2 bao gồm Afatinib và Dacomitinib. Khả năng ức chế hoạt động của đột biến gen EGFR một cách bền vững, không hồi phục là ưu điểm của nhóm thuốc này. Theo nghiên cứu, cả hai thuốc, đặc biệt là Dacomitinib, giúp kéo dài thời gian bệnh không tiến triển tốt hơn so với Erlotinib và Gefitinib.

Ngoài ra, Afatinib còn được chứng minh có hiệu quả điều trị không chỉ đối với những trường hợp mang đột biến gen nhạy thuốc EGFR thường gặp (như đột biến điểm trên exon 19 và đột biến mất đoạn trên exon 21- L858R) mà cả đối với các đột biến gen hiếm như L861Q, G719X và S768I. Bên cạnh các thế mạnh đã nêu, những trường hợp sử dụng nhóm thuốc thế hệ 2 thường phải chịu đựng nhiều độc tính hơn (như tiêu chảy, nổi ban da, viêm ruột, viêm da) và các độc tính đó thường ở mức độ nặng hơn so với nhóm thuốc thế hệ 1.

• Nhóm thuốc thế hệ 3 bao gồm Osimertinib. Tương tự nhóm thuốc thế hệ 2, Osimertinib cũng có khả năng ức chế hoạt động của đột biến gen EGFR một cách bền vững, không hồi phục. Đặc biệt, nó còn có thể ức chế đột biến gen T790M. Đây là một loại đột biến gen làm tăng khả năng thất bại điều trị. Nó xuất hiện ở khoảng 50%-60% trường hợp người bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị thuốc nhắm trúng đích EGFR thế hệ 1 hoặc 2 sau khoảng thời gian 9-12 tháng.

Tuy nhiên, loại đột biến gen này cũng có thể hiện diện khi người bệnh chưa điều trị gì, nhưng rất hiếm chỉ khoảng 1-2%. Và sự có mặt T790M ngay từ đầu là một yếu tố báo hiệu khả năng khối bướu kém đáp ứng với các thuốc nhóm EGFR-TKI thế hệ 1, 2.

Ngoài ra, Osimertinib còn được chứng minh có hiệu quả tốt đối với các tổn thương di căn não và hơn hết, thuốc có thể giúp 50% trường hợp người bệnh có thời gian sống kéo dài lên đến 38 tháng – điều mà các thuốc hóa trị hay các thuốc nhắm trúng đích khác không đạt được.

Mặc dù Osimertinib mang lại hiệu quả đáng kinh ngạc nhưng thuốc lại có độ an toàn cao, thậm chí ít tác dụng phụ nặng hơn cả nhóm thuốc EGFR-TKI thế hệ 1.

* UTP: ung thư phổi, UTPKTBN: ung thư phổi không tế bào nhỏ

a: Điều trị bước 1 là bước điều trị đầu tiên khi phát hiện bệnh, b: Điều trị bước 2 là bước điều trị tiếp theo sau khi thất bại với điều trị bước 1

• Bác sĩ sẽ quyết định liều lượng thuốc mà người bệnh cần sử dụng.
• Các thuốc EGFR-TKI kể trên đều là các thuốc có dạng viên uống và nên được uống một lần trong ngày, vào một thời điểm nhất định.
• Các thuốc Erlotinib, Afatinib nên được uống khi bụng đói, 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn. Còn lại thuốc Gefitinib, Dacomitinib, Osimertinib có thể được uống lúc bụng đói hoặc no.
• Khi bỏ lỡ cữ thuốc trong ngày, tùy thuộc vào loại thuốc và thời điểm cụ thể người bệnh nhớ lại mà có nên uống bù thuốc hay không.
• Trường hợp sử dụng Dacomitinib, Osimertinib thì không nên uống bù, chờ đến cử thuốc tiếp theo và uống liều như thường lệ. Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều.
• Trường hợp sử dụng Gefitinib, Afatinib: nếu thời gian từ khi nhớ ra đến khi uống liều thuốc tiếp theo hơn 12 tiếng thì có thể uống bù ngay, tuy nhiên không nên uống bù nếu khoảng thời gian đó dưới 12 tiếng, hãy chờ đến cử thuốc tiếp theo và uống liều như thường lệ. Tuyệt đối không được uống gấp đôi liều.
• Khi khó nuốt viên thuốc, Gefitinib và Osimertinib có thể được khuấy đều trong nước đến khi hòa tan hoàn toàn. Tránh nghiền nát viên thuốc. Sau khi uống dung dịch thuốc đã hòa tan, nên đổ vào ly thêm một ít nước để tráng và uống thêm lượng nước đó để đảm bảo uống thuốc đủ liều.
• Tất cả thuốc nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng 25OC, nơi khô ráo.
• Nếu người bệnh đang sử dụng thêm các thuốc điều trị bệnh nội khoa khác, nên báo bác sĩ để được tư vấn thêm nhằm tránh tương tác giữa các thuốc với nhau, tránh gây giảm hiệu quả hay tăng các tác dụng không mong muốn của thuốc.
• Nếu đang mang thai hoặc mong muốn mang thai, nên thảo luận với bác sĩ vì thuốc có thể gây hại cho thai nhi.
• Thời gian điều trị thuốc thường kéo dài đến khi bệnh diễn tiến xấu hơn vì thuốc không còn hiệu quả hoặc khi mắc phải nhiều tác dụng không mong muốn ở mức độ nặng.

Một lưu ý quan trọng là không phải tất cả trường hợp ung thư phổi đều có thể điều trị bằng thuốc nhắm trúng đích EGFR. Chỉ khi mẫu tế bào bướu hoặc mẫu máu của người bệnh được xét nghiệm có sự hiện diện của đột biến EGFR thì việc sử dụng nhóm thuốc này mới mang lại hiệu quả.

Và mặc dù chúng ta biết được ưu, nhược điểm của ba nhóm thuốc EGFR-TKI, nhưng lựa chọn điều trị loại thuốc nào tùy thuộc vào thảo luận giữa người bệnh và bác sĩ trong từng trường hợp cụ thể.

Thời gian điều trị thuốc thường kéo dài đến khi bệnh tiến triển hoặc khi người bệnh phải chịu nhiều tác dụng không mong muốn ở mức độ nặng.

Đối với những trường hợp không mang đột biến EGFR, chúng ta có thể tìm kiếm các loại đột biến gen khác như ALK, ROS1, BRAF, MET, RET. Nếu có các loại đột biến gen này, người bệnh có thể sử dụng các thuốc nhắm trúng đích tùy vào từng loại đột biến.

Cụ thể, Dabrafenib kết hợp với trametinib dành cho các khối bướu ung thư phổi có đột biến BRAF V600E. Crizotinib, ceritinib hoặc alectinib được sử dụng cho các bệnh nhân có tái sắp xếp ALK và crizotinib cho bướu có tái sắp xếp ROS1.

Nếu không có các đột biến gen nêu trên, liệu pháp miễn dịch hoặc hóa trị có thể được sử dụng, trong đó liệu pháp miễn dịch là một bước tiến mới hiện nay và cũng đã được chứng minh mang lại hiệu quả ngoạn mục cho bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn.

Xem thêm: Hướng dẫn chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ