Phần 6: Ức chế phanh: Chất đối kháng Somatostatin có thể hữu ích cho việc điều trị bệnh tiểu đường?

Bài viết bởi Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec.

SST là một hormone được sản xuất bởi các tế bào delta trong tá tràng và vùng môn vị của ruột, tuyến tụy và não. SST có hai hoạt động các hình thức: SST-14, được tiết ra từ vùng dưới đồi, ruột và tuyến tụy; và SST-28, được tiết ra gần như độc quyền bởi tế bào ruột.

Tổng quan

Ở người, hình thức lưu hành chính là SST-28 và nồng độ SST-28 trong huyết thanh xuất hiện theo quy định về mặt dinh dưỡng, tăng một lượng nhỏ sau một thử thách chất béo. Các dạng SST liên kết với một họ năm thụ thể đó là tất cả các thụ thể Gα-i phát tín hiệu thông qua AMP vòng (cAMP). Trong khi SST-14 liên kết với tất cả các receptor tương tự SSTRs, SST-28 ưu tiên liên kết với SSTR5. Biểu hiện của SSTRs khác nhau từ mô đến mô.

SST là một chất ức chế mạnh bài tiết hormone đường ruột, ảnh hưởng đến GLP-1, GIP, PYY, ghrelin và các kích thích tố khác. Trong thực tế, một nghiên cứu trên các tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy sự ức chế hoàn toàn gia tăng sau bữa ăn ở nồng độ huyết thanh GLP-1 và GIP khi điều trị với pasireotide (chất tương tự SST). Hơn thế nữa, các chất tương tự SST đã được sử dụng trong lâm sàng để đảo ngược nồng độ GLP-1 và PYY trong huyết tương được quan sát thấy sau phẫu thuật. Trong số năm thụ thể SST đặc trưng, SSTR5 được biểu hiện cao trong các tế bào enteroendocrine và hồ sơ chọn lọc của SST tương tự pasireotide, cũng như các nghiên cứu in vitro và in vivo trên động vật gặm nhấm, lợn và cừu, chỉ ra việc kích hoạt SSTR5 trên ruột Các tế bào L là cơ chế có khả năng trung gian ức chế ảnh hưởng đến bài tiết GLP-1. Một cách tiếp cận hấp dẫn là ức chế SSTR5 để làm giảm tác dụng ức chế của SST nội sinh trên ruột bài tiết peptide. Các nghiên cứu trong các mô hình tiền lâm sàng cho thấy rằng có thể dẫn đến sự gia tăng rất lớn trong GLP-1 đồng thời tăng tiết insulin do giảm ức chế SST-14 ở đảo tụy của con người. Sẽ rất thú vị để xem nếu Thuốc đối kháng thụ thể SSTR5 sẽ cho thấy hiệu quả trong lâm sàng

Phương pháp kết hợp

Có thể kết hợp các cách tiếp cận khác nhau để điều chỉnh bài tiết peptide ruột và ổn định để đạt được hiệu quả tương tự như những gì có thể với phương pháp kết hợp ruột-peptide? Một đề xuất chiến lược kết hợp nhằm bắt chước những thay đổi quan sát trong phẫu thuật giảm cân bằng cách nhắm mục tiêu đồng thời tới các nút điều tiết GLP-1: một chất chủ vận cho GPCR cục bộ ruột (TGR5 hoặc chất chủ vận GPR40 thế hệ thứ hai) để giảm bài tiết GLP-1, một chất đối kháng SSTR5 để ức chế cùn GLP-1 giải phóng và chất ức chế DPP4 để bảo vệ hoạt động GLP-1. Về mặt chính xác, cách tiếp cận này dẫn đến mức độ hoạt động GLP-1 (100 - 400 pM) cao hơn so với những gì được quan sát với phẫu thuật barective hoặc với chất chủ vận thụ thể GLP-1. Liệu những tăng này có hiệu quả tương tự như những gì được quan sát với sự kết hợp hiện tại phương pháp tiếp cận peptide ở người vẫn được xác định

Tương lai

Vẫn còn nhiều cơ hội nữa để thiết kế ngược tác dụng sinh lý của phẫu thuật để tìm ít xâm lấn và chiến lược điều trị mở rộng hơn. Hơn nữa, họ có thể liên quan đến các thủ tục ít xâm lấn, dược liệu mới hoặc chiến lược dinh dưỡng sẽ làm cho các liệu pháp hiệu quả có sẵn để nhiều cá nhân hơn. Một loạt các công nghệ mới sẽ tạo điều kiện các hoạt động này. Khả năng sử dụng dịch ái lực ribosome tinh chế theo sau là trình tự RNA và tế bào đơn giải trình tự trong đường tiêu hóa sẽ cung cấp cho sự hiểu biết sâu sắc hơn nhiều của chức năng ruột và cung cấp manh mối về cách thức can thiệp làm thay đổi các tín hiệu quan trọng đến từ ruột. Một bản đồ sâu hơn của toàn bộ ruột sẽ có sẵn trong một số năm tiếp theo sẽ giúp chúng ta khai thác nhiều tiềm năng hơn cho mục tiêu can thiệp. Ngoài ra, khả năng hình dung hoạt động thần kinh đang diễn ra trong vivo và khả năng thao tác cụ thể quần thể tế bào thần kinh sử dụng cả thụ thể thiết kế và optogenetic đã cách mạng hóa sự hiểu biết của chúng tôi về não và các mục tiêu của nó trong cuống não. Những chiến lược như vậy có thể được áp dụng cho hệ thống thần kinh ruột là tốt. Thật khó để tưởng tượng rằng một sự hiểu biết tốt hơn các tín hiệu thần kinh chính từ ruột sẽ không dẫn đến các mục tiêu can thiệp bổ sung. Cuối cùng, chúng ta sẽ bỏ sót khi không đề cập đến khả năng kết hợp các phương pháp dựa trên ruột-peptide với các liệu pháp dựa trên trên các hormone lưu hành có nguồn gốc từ các mô khác ngoài ruột. Ví dụ, các chất tương tự của FGF21, một loại hormone lưu hành có nguồn gốc từ gan, đã được chứng minh là gây giảm cân, làm giảm lipid và tác dụng nhạy cảm với insulin ở nam giới nổi lên như một phương pháp trị liệu hấp dẫn cho NASH.Chất tương tự FGF21 cho thấy tác dụng hiệp đồng trên trọng lượng cơ thể khi kết hợp với GLP-1. Tương tự, tế bào beta hormone amylin có tác dụng đặc trưng đối với thực phẩm kiểm soát lượng và glucose, và các chất tương tự amylin tác dụng dài như cũng như các chất chủ vận thụ thể amylin-calcitonin kép đang được đánh giá cho bệnh béo phì và T2DM cả đơn độc và kết hợp với các chất tương tự GLP-1. Có khả năng là trong tương lai, các liệu pháp đường ruột và ngoài ruột sẽ được kết hợp với mục tiêu bình thường hóa trọng lượng cơ thể và kiểm soát glucose mức độ không thể với các liệu pháp hiện tại

Góc nhìn cá nhân

Chúng ta đang ở giữa một cuộc cách mạng sẽ nhanh chóng tăng cường sự hiểu biết của chúng ta về sự phức tạp của chức năng đường ruột và tác động của nó đối với phạm vi sinh lý rộng. Thách thức sẽ là biến những hiểu biết này vào các liệu pháp an toàn và hiệu quả để đối phó hiệu quả hơn với dịch bệnh sinh đôi của bệnh béo phì và tiểu đường tuýp 2. Chức năng ruột và các tín hiệu được tạo ra bởi ruột đã dẫn đến những tiến bộ quan trọng trong phương pháp điều trị bệnh béo phì và tiểu đường. Tuy nhiên, có một nhu cầu cấp thiết cho các liệu pháp thế hệ tiếp theo cho bệnh béo phì và T2DM không chỉ giải quyết giảm cân và kiểm soát glucose trong thời gian ngắn, mà còn cung cấp độ bền của những hiệu ứng này. Lý tưởng nhất, một số phương pháp điều trị có thể cung cấp lợi ích duy trì, dẫn đến sự thuyên giảm bệnh tiểu đường tương tự như những gì được quan sát sau khi phẫu thuật.

Mời bạn theo dõi loạt bài về “Tác dụng của ruột trong điều trị bệnh chuyển hóa. Các thuốc và triển vọng trong tương lai” của Tiến sĩ Nguyễn Khánh Hòa: