Cập nhật về cơ chế bệnh sinh của viêm tụy tự miễn

Bài viết được viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Viêm tụy tự miễn là một dạng duy nhất của rối loạn viêm xơ mãn tính tuyến tụy, được thúc đẩy bởi các phản ứng tự miễn dịch. Viêm tụy tự miễn được phân thành 2 loại, hơn 95% các trường hợp viêm tụy tự miễn là biểu hiện của bệnh lý tuyến tụy hoặc liên quan đến globulin miễn dịch toàn thân G4 (IgG4-RD).

Viêm tụy tự miễn và IgG4-RD là những thực thể bệnh được thiết lập gần đây do các bác sĩ thấp khớp và tiêu hóa đề xuất. Khi nhận thức và công nhận những rối loạn này của các bác sĩ tăng lên, số lượng bệnh nhân được chẩn đoán với viêm tụy tự miễn và IgG4-RD ngày càng tăng. Vì vậy, các biểu hiện lâm sàng, hình thành miễn dịch của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD đang thu hút nhiều sự quan tâm của các bác sĩ cũng như nhà nghiên cứu.

IgG4-RD tìm thấy phổ biến nhất ở nam giới cao tuổi, nó được đặc trưng bởi sự gia tăng rõ rệt của kháng thể IgG4 trong huyết thanh (Ab) và sự tích tụ của các tế bào huyết tương tiết ra IgG4 Ab vào các cơ quan bị tổn thương. Một tính năng quan trọng khác của IgG4-RD là liên quan đến nhiều cơ quan, rối loạn này ảnh hưởng nhiều đến tuyến tụy, ống mật, phổi, tuyến nước bọt và thận.

Viêm tụy tự miễn là một biểu hiện của IgG4-RD tuyến tụy. Nồng độ tăng cao của IgG4 Ab trong huyết thanh được sử dụng rộng rãi như một dấu hiệu chẩn đoán viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Ngoài ra, những bệnh nhân có IgG4-RD biểu hiện liên quan đến nhiều cơ quan thì nồng độ IgG4 Ab trong huyết thanh cao hơn, cho thấy rằng việc đo nồng độ IgG4 trong huyết thanh không chỉ hữu ích cho việc chẩn đoán mà còn đánh giá được hoạt động của bệnh.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng nồng độ của tiểu loại IgG này không phải lúc nào cũng được coi là dấu ấn sinh học hoàn hảo để chẩn đoán, đánh giá hoạt động trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Trên thực tế, nồng độ IgG4 Ab trong huyết thanh tăng cao một phần đáng kể ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy, khoảng 20% ​​bệnh nhân viêm tụy tự miễn có nồng độ IgG4 Ab trong huyết thanh bình thường. Hơn nữa, bệnh nhân viêm tụy tự miễn đôi khi tái phát ngay cả khi họ có nồng độ IgG4 Ab trong huyết thanh bình thường. Do đó, cần xác định các dấu ấn sinh học khác có thể hữu ích cho việc chẩn đoán, đánh giá hoạt động của bệnh trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD.

• Vai trò của miễn dịch thích ứng

Viêm tụy tự miễn và IgG4-RD được đặc trưng bởi đáp ứng IgG4 Ab tăng cường; do đó, các vi môi trường miễn dịch dẫn đến sản xuất IgG4 Ab có thể liên quan đến sự phát triển của các rối loạn này. Nhiều loại tiểu quần thể tế bào T đã biệt hóa khác nhau tham gia vào phản ứng IgG4 Ab tăng cường. Các tế bào T tác động bao gồm tế bào T trợ giúp loại 2 (Th2), tế bào T điều hòa (Tregs), tế bào T trợ giúp nang (Tfh) và tế bào T CD4 + gây độc tế bào (CD4 + CTL). Các cytokine được sản xuất bởi các tiểu quần thể tế bào T, tác động thúc đẩy quá trình sản xuất IgG4 Ab của các tế bào B.

• Vai trò của Interleukin

Interleukin-4 (IL-4), IL-10 và IL-13 được tiết ra bởi tế bào Th2 và/ hoặc Tregs thúc đẩy sản xuất IgG4 Ab bởi các tế bào B kiểm soát khỏe mạnh trong ống nghiệm. Trên thực tế, sự biểu hiện của IL-10, IL-13 và yếu tố tăng trưởng biến đổi-β1 (TGF-β1), cũng được tạo ra bởi Th2 và/ hoặc Tregs, được tìm thấy ở gan của bệnh nhân có IgG4-RD cao hơn bệnh nhân mắc các bệnh đường mật tự miễn khác. Hơn nữa, các phản ứng cytokine được thấy trong IgG4-RD đi kèm với sự biểu hiện tăng cường của hộp đầu nĩa P3 (FOXP3), một yếu tố phiên mã quan trọng đối với Tregs. Koyabu và cộng sự báo cáo rằng, số Tregs tương quan với IgG4 +tế bào trong gan của bệnh nhân IgG4-RD.

Cùng với sự biểu hiện tăng cường của các cytokine liên quan đến Th2 và Treg trong gan, bệnh nhân có IgG4-RD có biểu hiện cao hơn của các cytokine Th2 và chemokine như IL-4, IL-5, IL-10, CC motif chemokine phối tử 17 (CCL17) và CCL22 trong tuyến nước bọt so với mức độ của các phân tử này ở những người khỏe mạnh và mắc hội chứng Sjogren. Các phản ứng Th2 tăng cường như vậy trong tuyến nước bọt đi kèm với việc sản xuất TGF-β1 và tích tụ các Tregs FOXP3 +. Những dữ liệu này hỗ trợ ý tưởng rằng các tế bào Th2 và Tregs có liên quan đến sự phát triển của viêm tụy tự miễn cũng như IgG4-RD. Cho rằng Tregs là chất điều hòa tiêu cực mạnh các phản ứng tự miễn dịch, có thể sự kích hoạt Tregs là biểu hiện của tình trạng viêm mạnh dai dẳng chứ không phải là một thành phần của viêm trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD.

Tế bào Tfh, biểu hiện u lympho tế bào B6 (BCL6), thụ thể CXC chemokine loại 5 (CXCR5) và sản xuất IL-21, đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng trung tâm mầm. Mức độ biểu hiện của BCL6, CXCR5 và IL-21 ở các trung tâm mầm ngoài tử cung trong tuyến nước bọt ở những bệnh nhân có IgG4-RD cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân bị hội chứng Sjogren. Tế bào Tfh phân lập từ tuyến nước bọt và máu ngoại vi của bệnh nhân IgG4-RD có khả năng kích thích sản xuất IgG4 Ab của tế bào B lớn hơn tế bào Tfh amidan. Phần trăm tế bào Tfh2 lưu hành, được xác định là CXCR5 +CXCR3 - CC chemokine receptor type 6 - tế bào, tương quan thuận với nồng độ IgG4 huyết thanh ở bệnh nhân IgG4-RD. Do đó, những dữ liệu này ủng hộ ý tưởng rằng các tế bào Tfh tham gia vào quá trình hình thành miễn dịch của IgG4-RD thông qua cảm ứng của phản ứng trung tâm mầm. Tuy nhiên, vai trò của các tế bào Tfh trong viêm tụy tự miễn vẫn chưa được làm rõ.

CD4 + CTL là một quần thể tế bào T tác động độc nhất thường thấy ở những bệnh nhân bị nhiễm virus mãn tính. CD4 + CTL khu trú trong tuyến nước bọt của bệnh nhân IgG4-RD. Các tế bào này biểu hiện T-box-express-in-T-cells (T-bet) và tạo ra interferon-g (IFN-γ). Mặc dù cả tế bào Th1 và CD4 + CTL đều biểu hiện T-bet và IFN-γ, chúng khác nhau về mức độ biểu hiện của dấu hiệu tế bào dòng tủy (CD11b) và khả năng sản xuất CCL4 và IL-1β. Ngoài ra, những tế bào này sản xuất một số protein độc tế bào, bao gồm perforin và granzyme. Quan trọng hơn, những tế bào này tiết ra TGF-β1, một trong những yếu tố nguyên mẫu tiền sinh sợi. Do đó, CD4 + CTL có liên quan đến các đáp ứng viêm xơ mãn tính liên quan đến IgG4-RD. Tuy nhiên, sự tích tụ của CD4 + CTLs vẫn chưa được xác minh trong tuyến tụy của bệnh nhân viêm tụy tự miễn.

Miễn dịch bẩm sinh là một trong những cơ chế bảo vệ chính của vật chủ chống lại các bệnh nhiễm trùng do vi sinh vật. Sự nhận biết các thành phần của vi sinh vật bằng các thụ thể giống Toll (TLR) và các thụ thể giống miền oligome hóa liên kết nucleotide (NLR) đã tạo ra phản ứng cytokine tiền viêm để loại trừ các nhiễm trùng do vi sinh vật. Người ta đã xác định rõ rằng các phản ứng miễn dịch bẩm sinh quá mức làm cơ sở cho các loại rối loạn tự miễn dịch khác nhau. Các nghiên cứu gần đây đã nêu bật tầm quan trọng của miễn dịch bẩm sinh trong viêm tụy tự miễn và IgG4-RD

Nhiều tác giả đã đề cập đến vai trò của miễn dịch bẩm sinh trong sự phát triển của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Ban đầu, các tác giả kiểm tra xem liệu các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi (PBMC) được phân lập từ bệnh nhân IgG4-RD có tạo ra các cytokine gây viêm khi tiếp xúc với phối tử TLR hay không. Họ nhận thấy rằng chúng tiết ra nhiều cytokine IgG4 Ab và Th2 hơn PBMC từ các nhóm chứng khỏe mạnh.

Trong các nghiên cứu tiếp theo, các tác giả sử dụng hệ thống đồng nuôi cấy, bao gồm các tế bào đơn nhân CD14 + trong máu ngoại vi, tế bào CD19 + B, CD3 +Tế bào T được phân lập từ bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Hệ thống đồng nuôi cấy này cho phép các tác giả chứng minh rằng, các tế bào B sản xuất một lượng lớn IgG4 Ab với sự hiện diện của các phối tử NLR và TLR khi đồng nuôi cấy với các tế bào đơn nhân được phân lập từ bệnh nhân viêm tụy tự miễn cũng như IgG4-RD, nhưng không phải với các tế bào đơn nhân từ các đối chứng khỏe mạnh.

Điều thú vị là các tế bào bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi được phân lập từ những bệnh nhân có viêm tụy tự miễn và IgG4-RD, đã gây ra hiệu quả sản xuất IgG4 Ab bởi các tế bào B từ các đối chứng khỏe mạnh theo cách không phụ thuộc vào tế bào T. Sự kích thích TLR và NLR dẫn đến việc sản xuất yếu tố kích hoạt tế bào B (BAFF), gây ra phản ứng IgG4 Ab. Ngoài bạch cầu đơn nhân, các basophils trong máu ngoại vi được phân lập từ bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD cũng thúc đẩy sản xuất IgG4 Ab bởi các tế bào B từ các đối chứng khỏe mạnh theo cách thức không phụ thuộc vào tế bào T, BAFF. Những nghiên cứu tiên phong này hoàn toàn ủng hộ khái niệm rằng các phản ứng miễn dịch bẩm sinh quá mức có liên quan đến sự phát triển của viêm tụy tự miễn và IgG4-RD. Thật vậy, sự biểu hiện của TLR đã được xác minh trong tuyến nước bọt và tuyến tụy của bệnh nhân viêm tụy tự miễn và IgG4-RD.

Tóm lại, viêm tụy tự miễn và IgG4-RD là những thực thể bệnh mới thành lập. Cả hai rối loạn này được đặc trưng bởi nồng độ IgG4 Ab trong huyết thanh tăng cao và sự tích tụ của các tế bào huyết tương biểu hiện IgG4 trong các cơ quan bị ảnh hưởng. Hơn nữa, cảm ứng thuyên giảm bằng prednisolone đi kèm với sự giảm rõ rệt nồng độ IgG4 Ab trong huyết thanh ở bệnh nhân viêm tụy tự miễn à IgG4-RD. Do đó, nồng độ huyết thanh của phân loại IgG này chắc chắn là một dấu ấn sinh học hữu ích cho cả chẩn đoán và đánh giá hoạt động của bệnh.

Tài liệu tham khảo:
Hara A, Watanabe T, Minaga K, Yoshikawa T, Kamata K, Kudo M. Biomarkers in autoimmune pancreatitis and immunoglobulin G4-related disease. World J Gastroenterol 2021; 27(19): 2257-2269 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i19.2257]