Cập nhật điều trị toàn thân ung thư biểu mô gan giai đoạn tiến triển di căn

Bài viết được viết bởi ThS.BS Quách Thanh Dung - Khoa Nội ung bướu - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là loại ung thư ác tính thường xuất hiện trên nền bệnh lý gan mãn tính và xơ gan. Bệnh thường được chẩn đoán muộn tiên lượng xấu và việc điều trị rất khó khăn.

Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm: phẫu thuật, điều trị tại chỗ (tiêm ethanol qua da, đốt u gan bằng sóng cao tần/ vi sóng, nút mạch gan, xạ trị ngoài) hoặc các phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị, liệu pháp nhắm đích, liệu pháp miễn dịch với thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch).

Với những trường hợp ung thư gan tiến triển di căn thì các phương pháp phẫu thuật hay điều trị tại chỗ không còn thích hợp. Sự phát triển của liệu pháp toàn thân - Liệu pháp giảm nhẹ toàn thân với các tác nhân hóa trị độc tế bào thông thường đã không được sử dụng thường quy cho bệnh nhân HCC tiến triển vì một số lý do: HCC đã được coi là một khối u tương đối kháng hóa trị. Điều này một phần có thể do tỷ lệ biểu hiện cao của các gen kháng thuốc, bao gồm p-glycoprotein, glutathione S-transferase, protein sốc nhiệt và đột biến ở p53.

Hiện nay có nhiều thuốc được phê duyệt trong điều trị toàn thân cho những bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển di căn.

• Sorafenib (Nexavar) là một chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ có hoạt tính đa mục tiêu (TKI) ức chế Raf kinase và thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) con đường kinase nội bào.

Hiệu quả trong điều trị HCC được chứng minh trong 1 số thử nghiệm lâm sàng như nghiên cứu pha III SHARP cho thấy lợi ích sống còn của Sorafenib so với chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần.

• Lenvatinib (Lenvima, Eisai) là một TKI đường uống của thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR), VEGFR, PDGFR-α, được sắp xếp lại trong quá trình chuyển nạp (RET) và KIT. Trong một thử nghiệm phase 3, so sánh với Sorafenib về sống còn toàn bộ (OS trung bình, 13,6 tháng so với 12,3 tháng). Ngoài ra, Lenvatinib đã chứng minh làm tăng tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ORR có ý nghĩa thống kê so với Sorafenib (24,1% so với 9,2). Từ kết quả của nghiên cứu này Lenvatinib đã được phê duyệt điều trị bước 1 đối với HCC không thể phẫu thuật vào tháng 8 năm 2018.
• Regorafenib (Stivarga, Bayer) là một TKI đường uống đối với thụ thể angiopoietin-1 (Tie2), VEGFR, PDGFR và FGFR đã được nghiên cứu bởi Bruix và cộng sự ở những bệnh nhân tiến triển với Sorafenib. Thử nghiệm (Regorafenib dành cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển khi điều trị bằng Sorafenib) đã chứng minh cải thiện về sống còn trung bình của Regorafenib so với giả dược (10,6 tháng so với 7,8 tháng). Regorafenib đã được FDA chấp thuận dựa trên nghiên cứu đa quốc gia này ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng Sorafenib trước đó.
• Cabozantinib (Cabometyx, Exelixis) là một TKI phân tử nhỏ có hoạt tính chống lại c-Met, VEGFR-2, AXL và RET. Abou-Alfa và các đồng nghiệp đã nghiên cứu sử dụng Cabozantinib so với giả dược ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển sau sử dụng Sorafenib. Họ ghi nhận sự cải thiện trong sống còn toàn bộ (10,2 tháng so với 8,0 tháng). Từ thử nghiệm này FDA đã phê duyệt Cabozantinib trong điều trị HCC tiến triển sau thất bại với Sorafenib. Điều đáng chú ý là 27% bệnh nhân đã dùng 2 thuốc toàn thân trước đó, bao gồm Sorafenib, trước khi thử nghiệm Cabozantinib. Điều này đặc biệt làm cho Cabozantinib trở thành một tác nhân được lựa chọn điều trị bước hai trong HCC tiến triển.

• Ramucirumab (Cyramza), một kháng thể đơn dòng kháng VEGFR-2, đã được nghiên cứu trên bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển hoặc không dung nạp với Sorafenib. Kết quả của thử nghiệm REACH-2 ngẫu nhiên, có đối chứng đã được công bố vào năm 2018. Nghiên cứu này khảo sát hiệu quả của Ramucirumab so với giả dược trên 292 bệnh nhân mắc HCC tiến triển với mức AFP trên 400 ng/ mL. Dựa trên thử nghiệm REACH-2 Ramucizumab đang chờ chấp thuận từ FDA trong điều trị HCC giai đoạn tiến triển.
• HCC là một bệnh ung thư gây miễn dịch, được chứng minh một phần bởi sự hiện diện của các tế bào lympho thâm nhiễm khối u trong môi trường vi khối u, rối loạn chức năng hệ thống và miễn dịch liên quan đến xơ gan. Các kháng thể đơn dòng nhắm vào protein tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTL-4), tế bào chết theo chương trình-1 (PD-1) và phối tử chết theo chương trình 1 (PD-L1) đã cho thấy hoạt động trên nhiều khối u ác tính, bao gồm cả ung thư đường tiêu hóa.
• Nivolumab (Opdivo), một chất ức chế PD-1, đã được FDA chấp thuận vào tháng 9 năm 2017 để điều trị HCC sau liệu pháp Sorafenib trước đó. Sự chấp thuận dựa trên kết quả của thử nghiệm mở rộng và tăng liều giai đoạn 1/2 (CheckMate-040), trong đó Nivolumab đã được thử nghiệm trên những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển có hoặc không điều trị trước với sorafenib.... Một thử nghiệm giai đoạn 3 (CheckMate-459) Nivolumab so sánh với Sorafenib trong điều trị bước 1 HCC đang được tiến hành.

• Pembrolizumab (Keytruda, Merck), một chất ức chế PD-1 khác, đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm phase 2 toàn cầu sau khi tiến triển hoặc không dung nạp Sorafenib với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tương tự như Nivolumab. Dựa trên kết quả thử nghiệm KEYNOTE-224, FDA đã phê duyệt Pembrolizumab vào tháng 11 năm 2018 cho những bệnh nhân đã dùng Sorafenib trước đó. Hiệu quả đang được chứng minh trong các nghiên cứu lớn ở phase 3 (KEYNOTE-240 và 394).
• Atezolizumab (thuốc ức chế PD- L1) kết hợp với Bevacizumab (kháng thể đơn dòng ức chế VGEF) cho thấy tỷ lệ sống còn toàn bộ (OS) là 42% và tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) là 41% so với Sorafenib. Imbrave150 là nghiên cứu phase 3 về liệu pháp miễn dịch đầu tiên cho thấy sự cải thiện trong sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh tiến triển ở những bệnh nhân HCC không thể phẫu thuật hoặc di căn chưa được điều trị toàn thân trước đó so với Sorafenib.

Tóm lại, ung thư biểu mô tế bào gan HCC là bệnh lý ác tính tiên lượng xấu, tuy nhiên hiện nay đã có nhiều thuốc điều trị đích, thuốc miễn dịch đã được đưa vào sử dụng cũng như 1 số thuốc khác đang được thử nghiệm hứa hẹn mang lại hiệu quả điều trị cao hơn cho bệnh nhân HCC.

Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec là một trong những bệnh viện không những đảm bảo chất lượng chuyên môn với đội ngũ y bác sĩ , hệ thống trang thiết bị công nghệ hiện đại mà còn nổi bật với dịch vụ khám, tư vấn và chữa bệnh toàn diện, chuyên nghiệp; không gian khám chữa bệnh văn minh, lịch sự, an toàn và tiệt trùng tối đa.