Tìm hiểu về bệnh u xơ thần kinh týp 2

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Vũ Duy Dũng - Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City

U xơ thần kinh typ 2 (Neurofibromatosis type 2 – NF2) là một bệnh lý đa hệ thống di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường dẫn đến sự xuất hiện nhiều khối u bao dây thần kinh lành tính, u hệ thần kinh trung ương, bất thường về mắt, và các tổn thương thần kinh-da.

Gen NF2 nằm trên nhiễm sắc thể 22q12 và mã hóa protein merlin (còn được gọi là schwannomin), một chất ức chế u. Merlin có nhiều chức năng liên quan đến các tương tác giữa màng tế bào và protein khung tế bào nhưng, giống như neurofibromin trong u xơ thần kinh týp 1 (NF1), chủ yếu là điều hòa giảm tín hiệu tế bào qua con đường RAS-MAPK. Các nghiên cứu dịch tễ cho biết một tỷ lệ mới mắc NF2 khoảng 1 trong 33.000 đến 1 trong 40.000 trẻ sinh sống.

Tiêu chuẩn chẩn đoán NF2 đã được cải tiến theo thời gian để tăng độ nhạy vì cơ sở di truyền và các đặc điểm lâm sàng quan trọng đã được làm sáng tỏ. Tiêu chuẩn Manchester vẫn thường được sử dụng, nhưng vào năm 2011, Baser và các cộng sự đã đưa ra hiểu biết hiện nay để xây dựng tiêu chuẩn mà có thể được sử dụng để chẩn đoán sớm hơn tiêu chuẩn trước. Trong khi các schwannoma tiền đình là cốt lõi của NF2, các đặc điểm lâm sàng khác thường là cần thiết để xác định chẩn đoán.

NF2 thường gặp nhất trong thập kỷ thứ hai hoặc thứ ba của đời người với mất thính lực, ù tai, hoặc mất thăng bằng, được quy cho là do schwannoma tiền đình. Những trẻ mắc NF2 nhiều khả năng có lý do đến khám vì các nguyên nhân không phải tiền đình, như các khối u não, các khối u tủy sống, các tổn thương da, các rối loạn thị giác, và bệnh đơn dây thần kinh.

NF2 hiện nay hiếm khi bị nhầm với NF1, nhưng schwannomatosis cần được đưa vào chẩn đoán phân biệt với bất cứ bệnh nhân nào nghi ngờ NF2. Schwannomatosis là một dạng thứ ba hiếm gặp của u xơ thần kinh, với lâm sàng, di truyền và hình ảnh chồng chéo với NF2. Các đột biến ở gen SMARCB1 gây ra 40% đến 50% các ca bệnh schwannomatosis gia đình và 10% các ca bệnh rải rác. Gần đây hơn, các đột biến kèm theo trong gen LZTR1, nằm trên nhiễm sắc thể 22 trong vùng của các gen NF2 và SMARCB1, cũng đã được nhận ra trong một số ca bệnh. Những người mắc schwannomatosis thường biểu hiện trong độ tuổi 20 đến 30 với đau mạn tính và các triệu chứng liên quan đến các khối u bao dây thần kinh. Trong khi các thần kinh sọ khác có thể bị tổn thương, những người mắc schwannomatosis có thể phân biệt với những bệnh nhân NF2 vì họ không có schwannoma tiền đình.

Tiêu chuẩn Manchester để chẩn đoán u xơ thần kinh týp 2

Những bệnh nhân có các tiêu chuẩn sau đây thì có thể được chẩn đoán U xơ thần kinh typ 2:

1. Các schwannoma tiền đình hai bên
2. Người họ hàng thế hệ thứ nhất mắc u xơ thần kinh týp 2 VÀ:
3. Schwannoma tiền đình một bên HOẶC
4. Hai trong các dấu hiệu sau đây: u màng não, u thần kinh đệm, u xơ thần kinh, schwannoma, đục thủy tinh thể dưới bao phía sau
5. Schwannoma tiền đình một bên VÀ hai trong các dấu hiệu sau đây: u màng não, u thần kinh đệm, u xơ thần kinh, schwannoma, đục thủy tinh thể dưới bao phía sau
6. Nhiều u màng não (≥ 2) VÀ:
7. Schwannoma tiền đình một bên HOẶC
8. Hai trong các dấu hiệu sau đây: u màng não, u thần kinh đệm, u xơ thần kinh, schwannoma, đục thủy tinh thể dưới bao phía sau

Các biểu hiện lâm sàng của NF2 liên quan đến da, hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh ngoại biên và mắt.

2.1. Da

Các triệu chứng trên da của NF2 kém nổi bật hơn so với các bệnh lý thần kinh-da khác. Các khối u da được tìm thấy trong khoảng 70% bệnh nhân. Các vùng tăng sắc tố, nằm trong da, nhô lên từng mảng đôi khi có kèm theo chứng nhiều lông tóc là hay gặp nhất. Các tổn thương dạng nốt sờ thấy được ở dưới da cũng thường gặp. Các đốm cà phê sữa gặp trong khoảng 40% bệnh nhân nhưng không điển hình và số lượng ít hơn so với NF1.

2.2. Hệ thần kinh trung ương và ngoại biên

Các schwannoma tiền đình là các khối u lành tính của thần kinh số VIII và là dấu hiệu tiêu chuẩn của NF2. Chúng bắt nguồn từ ống tai trong và lan ra đến góc cầu tiểu não. Chúng lúc đầu có thể phát triển và trở thành có triệu chứng ở một bên nhưng thường trở thành hai bên theo thời gian. Các schwannoma tiền đình là nguyên nhân chính gây tàn phế trong NF2, gây mất thính lực cảm giác-thần kinh, ù tai, mất thăng bằng, và chèn ép thân não tăng dần theo thời gian. Một số nghiên cứu về lịch sử tự nhiên của các schwannoma tiền đình đã cho ta biết một tốc độ phát triển 1mm/năm đến 1.8 mm/năm. Thú vị là, mức độ mất thính lực không nhất thiết tương quan với kích thước khối u hay tốc độ phát triển khối u.

Các khối u trong sọ lành tính khác cũng thường gặp trong NF2. Sau các schwannoma tiền đình, các dây thần kinh sinh ba và vận nhãn là các thần kinh sọ thường gặp tiến theo bị tổn thương. Các u màng não gặp trong khoảng 50% bệnh nhân và có thể có nhiều khối u. Chúng được tìm thấy ở các lồi não, nền sọ, dọc theo liềm đại não và quanh các dây thần kinh thị giác. Giống như các khối u khác trong NF2, chúng có tốc độ phát triển khác nhau và có các giai đoạn không hoạt động một cách tương đối. Các u màng não gây phù não sẽ nặng hơn là các khối u không có phù và cần can thiệp nhanh chóng hơn. Đau đầu, cơn động kinh, mất thăng bằng, và giảm thị giác có thể xảy ra, phụ thuộc vào vị trí khối u và mức độ chèn ép các mô não lân cận. Một nghiên cứu đã tìm ra rằng nếu có các u màng não kèm theo NF2 sẽ làm tăng nguy cơ tương đối tử vong lên 2.5 lần so với những bệnh nhân không có u màng não.

Các khối u tủy sống gặp trong gần 70% các ca NF2. Các schwannoma tủy sống và các u màng não ngoài tủy là hay gặp nhất. Yếu, thay đổi cảm giác, đau, và rối loạn cơ tròn ruột/bàng quang có thể xảy ra khi các tổn thương này gây ép tủy và ép dây thần kinh. Các khối u màng ống nội tủy gặp trong 33% đến 53% bệnh nhân và có xu hướng gặp ở cột sống cổ và khớp tủy cổ-hành não. Chúng có thể trải dài trên nhiều đoạn tủy sống và thường chứa các thành phần nang. Phần lớn các u màng ống nội tủy trong NF2 có một quá trình diễn biến lành tính, không triệu chứng và không cần can thiệp.

Một bệnh đa dây thần kinh riêng biệt kèm theo NF2 là một đặc điểm còn ít được biết của bệnh lý này, với một nghiên cứu báo cáo các đặc điểm lâm sàng của bệnh dây thần kinh trong gần 50% bệnh nhân NF2. Trong khi các bệnh dây thần kinh sợi trục là thường gặp hơn thì các biến đổi mất myelin cũng có thể được tìm thấy trên thăm dò dẫn truyền thần kinh. Thú vị là, bệnh đa dây thần kinh trong NF2 xảy ra mà không có tổn thương bao dây thần kinh kèm theo. Do đó, một bệnh nhân NF2 có mất phản xạ gân xương không giải thích được bởi các schwannoma thần kinh ngoại biên thì có thể cần đánh giá một bệnh nền dây thần kinh. Trẻ em và người lớn mắc NF2 có thể bị một bệnh đơn dây thần kinh, thường gặp nhất là thần kinh mặt. Thêm vào đó, một tình trạng giống bại liệt chưa được hiểu biết rõ dẫn đến liệt một chi dưới không hồi phục đã được báo cáo ở NF2 trẻ em và hiếm gặp hơn ở người lớn.

2.3 Mắt

Khoảng 80% bệnh nhân NF2 có tổn thương mắt. Đục thủy tinh thể dưới bao, một thể bệnh đục thủy tinh thể, nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán và gặp trong 60% đến 80% bệnh nhân. Các dấu hiệu khác ở mắt bao gồm màng trước võng mạc, u mô thừa võng mạc, đục vỏ hình chêm ở trẻ em, u thần kinh đệm đĩa thị, và u màng não bao dây thần kinh thị giác. Giảm thị lực và lác mắt không giải thích được là những dấu hiệu đã được mô tả rõ trong NF2 trẻ em giai đoạn sớm. Phát hiện và theo dõi liên tục các bất thường này là quan trọng vì chúng tiềm tàng khả năng đe dọa thị lực.

Một trẻ nữ 10 tuổi vào khoa cấp cứu với bệnh sử 2 tuần đau đầu nặng dần, buồn nôn và nôn. Bệnh nhân trước đó được chẩn đoán Hội chứng nhiễm virus, nhưng gia đình đưa bệnh nhân đến khoa cấp cứu sau khi bệnh nhân xuất hiện tê bì mặt và tay bên phải kèm theo nói khó từng cơn. Bệnh nhân không có tiền sử yếu liệt hoặc cơn động kinh. Hai năm trước bệnh nhân đã mổ đục thủy tinh thể bẩm sinh bên mắt phải.

Tại khoa cấp cứu, khám thần kinh và khám tổng quát là bình thường. CT sọ não thấy một khối tăng tỷ trọng ở vùng trán-đỉnh bên trái kèm theo phì đại xương vòm sọ kế cận và lệch đường giữa 2 mm nghĩ đến một khối u màng não. MRI sọ não thấy hình ảnh một khối tổn thương lớn ngoài trục tăng ngấm thuốc ở bán cầu não trái với hoại tử trung tâm và phù xung quanh phù hợp với một khối u màng não. Ngoài ra thấy có các schwannoma dây thần kinh sọ VII và VIII hai bên. MRI cột sống là bình thường. Chẩn đoán u xơ thần kinh typ 2 (NF2) sau đó được xác định.

Bình luận:

Ca bệnh này minh họa thực tế rằng trong khi người lớn mắc NF2 thường biểu hiện triệu chứng liên quan đến các schwannoma tiền đình thì trẻ em mắc NF2 lại thường biểu hiện với các triệu chứng mắt, u màng não, các schwannoma không phải tiền đình và các khối u tủy sống.

Như nhiều bệnh lý đa hệ thống khác, quản lý NF2 là gồm các bác sĩ chuyên khoa từ nhiều lĩnh vực khác nhau, bao gồm di truyền y học, tai mũi họng, phẫu thuật thần kinh, nội thần kinh, ung thư, nhãn khoa, và thính học. Đánh giá ở thời điểm chẩn đoán cần bao gồm hình ảnh thần kinh của não/ống tai trong và cột sống có và không có tiêm thuốc đối quang từ, khám mắt, khám thần kinh, và thính học. Phụ thuộc vào tổn thương và triệu chứng được ghi nhận, theo dõi định kỳ tiếp theo với hình ảnh thần kinh, thính học, và đánh giá lâm sàng là cần thiết cùng với theo dõi với các bác sĩ chuyên ngành sâu phù hợp.

Xét nghiệm và tư vấn di truyền là các thành phần quan trọng trong quản lý bệnh nhân NF2. Có một tỷ lệ cao thể khảm trong NF2, có thể làm phức tạp việc chẩn đoán xác định NF2. Là một bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường, những bệnh nhân có hai thế hệ các thành viên gia đình có chẩn đoán xác định NF2 sẽ có nguy cơ 50% di truyền bệnh cho thế hệ sau. Tuy nhiên, trên 50% các ca NF2 là do đột biến mới mà không có tiền sử gia đình, và con của những người này có thể có nguy cơ ít hơn 50% bị NF2, vì một số trong những ca bệnh này có thể là thể khảm. Các nghiên cứu di truyền đã chỉ ra 25% đến 33% các ca bệnh đột biến mới là thể khảm, với một đột biến NF2 chỉ thấy trong các khối u mà không thấy trong các tế bào lympho của máu. Một đột biến có thể được xác định trong các tế bào lympho trong chỉ khoảng 60% những người đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NF2 mà không có tiền sử gia đình.

Đáng chú ý, trong khi điều trị theo truyền thống là tập trung vào can thiệp phẫu thuật, qua thập kỷ qua, sự tập trung đã chuyển sang phát triển và sử dụng hóa trị, như bevacizumab, nhằm vào các con đường sinh học liên quan đến phát triển khối u. Những nghiên cứu này do đó cho những kết quả khác nhau trong đo lường kết quả về giảm kích thước khối u và hồi phục thính lực, nhưng các thuốc mới hơn đang được nghiên cứu. Phẫu thuật vẫn là nền tảng của điều trị cho các khối u tủy sống và não khác trong NF2, bao gồm schwannoma, u màng não, và u màng ống nội tủy – u màng não thất. Can thiệp về ung thư bằng hóa trị và tia xạ được để dành cho các tổn thương ác tính hơn, loại mà ít gặp hơn trong NF2.

Xem thêm: Hướng dẫn chẩn đoán u màng não

Nguồn tham khảo:

Rosser T. Neurocutaneous Disorders. Continuum (Minneap Minn) 2018;24(1, Child Neurology):96-129.