Tìm hiểu về ghép máu dây rốn: Thực trạng nghiên cứu lâm sàng

Bài viết được viết bởi TS Nguyễn Văn Tình, CN. Lương Thị Thanh Hà và TS. Ngô Anh Tiến - Ngân hàng Mô Vinmec

1. Giới thiệu

Ghép tế bào tạo máu (Hematopoietic cell transplantation: HCT) là một quá trình đặc biệt để điều trị các rối loạn ác tính và không ác tính, đây thường là biện pháp cuối cùng đối với những bệnh nhân không còn phương pháp điều trị nào khác. Cấy ghép máu dây rốn (Umbilical cord blood transplantation: CBT) nổi lên như một nguồn thay thế của tế bào gốc tạo máu (Hematopoietic stem cells: HSC) và các tế bào tiền thân cho bệnh nhân nhi và người lớn mắc các khối u ác tính huyết học mà không có người hiến tặng phù hợp [1-2]. Mức độ chênh lệch kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA) tăng lên giúp ghép máu dây rốn trở thành một nguồn thay thế triển vọng cho ghép tế bào gốc tạo máu.

Các ưu điểm khác của máu dây rốn đối với ghép tế bào tạo máu là chúng ta dễ dàng thu thập máu dây rốn ngay sau khi em bé được sinh ra và có thể lưu trữ máu dây rốn để sử dụng cho bệnh nhân khác hoặc sử dụng cho chính em bé và cho các thành viên trong gia đình trong tương lai. Máu dây rốn đã được sử dụng để cấy ghép cho hơn 40.000 bệnh nhân với tỷ lệ thành công tương đương với những người được cấy ghép với tủy xương hoặc máu ngoại vi [3-4].

Một ưu điểm nổi bật của cấy ghép máu dây rốn đơn lẻ, bên cạnh nguồn cung cấp sẵn có của các tế bào cấy ghép là khả năng giảm được nguy cơ thải loại mảnh ghép và bệnh mảnh ghép chống chủ (graft versus host disease- GVHD) so với ghép từ nguồn tủy xương hoặc máu ngoại vi [3-4]. Với cấy ghép máu dây rốn từ hai đơn vị trở lên, GVHD cấp tính có thể so sánh với các loại HCT ngẫu nhiên khác, các tác giả báo cáo tỷ lệ mắc GVHD cấp II-IV là 53% vào sau 180 ngày và ảnh hưởng đến đường tiêu hóa [5].

2. Các nghiên cứu lâm sàng

Năm 2020 Cohen và cộng sự đã công bố nghiên cứu trên tạp chí uy tín Lancet Haematol về việc sử dụng UM171, một chất giúp tự phục hồi tế bào gốc tạo máu và đổi mới tế bào gốc tạo máu ở người, trong một thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn I/II trên 27 bệnh nhân trải qua ghép máu dây rốn đơn lẻ. Nhóm tác giả đưa ra nghiên cứu nhằm mục đích kiểm tra tính an toàn và tính khả thi của phương pháp cấy ghép máu dây rốn đơn lẻ có bổ xung UM171 ở những bệnh nhân có khối u ác tính về huyết học không có người hiến tặng phù hợp với HLA. Các tác giả đã thực hiện thành công 26 ca chiếm 96% trong số 27 đơn vị máu dây rốn được ghép có bổ sung UM171. Trong số 22 bệnh nhân được cấy ghép máu dây rốn có UM171, thời gian trung bình để ghép là 18 ngày và không xảy ra thất bại. Thời gian trung bình để phục hồi tiểu cầu là 42 ngày. Mặc dù bệnh nhân có các đặc điểm bệnh lý với nguy cơ cao thì chỉ có ba (14%) trong số 22 bệnh nhân đã tử vong, hai bệnh nhân tử vong do bệnh tiến triển và một bệnh nhân do xuất huyết phế nang lan rộng. Sau 1 năm, tỷ lệ tử vong liên quan đến cấy ghép là 5% và tỷ lệ tái phát là 21%. Tỷ lệ sống nói chung, tỷ lệ sống không có tiến triển, tỷ lệ sống không có GVHD, tỷ lệ không tái phát và tỷ lệ sống không tái phát mãn tính mà không có GVHD sau 12 tháng lần lượt là 90%, 74%, 64% và 74% [6].

Một nghiên cứu của nhóm tác giả khác có so sánh kết quả giữa các bệnh nhi và người trưởng thành được ghép máu dây rốn với một hoặc nhiều đơn vị ghép cho thấy việc cấy ghép 2 đơn vị máu dây rốn thay vì 1 đơn vị giúp cho giảm khả năng tái phát có thể do hiệu ứng đồng hoạt tính liên quan đến việc cấy ghép tế bào [7]. Tương tự như một báo cáo trước đó, [5] họ xác nhận những kết quả tích cực ở bệnh nhân mắc bệnh còn lại (tỷ lệ sống nói chung là 71% sau 3 năm). Tương tự, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh được tầm quan trọng của việc cấy ghép tế bào gốc tạo máu với mức độ phù hợp HLA và máu dây rốn có thể khả thi cho bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính và hội chứng rối loạn tủy. Tổng cộng có 119 ca ghép máu dây rốn và 91 ca cấy ghép ngẫu nhiên cho kết quả trùng khớp.

Trong các phân tích đa biến, kết quả chỉ ra rằng nguồn ghép không phải là một yếu tố có nguy cơ cao đối với tỷ lệ sống nói chung, tỷ lệ tử vong không tái phát hoặc tái phát và tỷ lệ sống sót không mang bệnh [8]. Trong 1 số phân tích khác, nguồn ghép ngẫu nhiên phù hợp và máu dây rốn đem lại hiệu quả tương tự nhau với tỷ lệ sống của bệnh nhân, tỷ lệ tử vong không tái phát và tỷ lệ tái phát. Do đó, máu dây rốn có thể là một nguồn thay thế có tính khả thi cao [8].

Như chúng ta đã biết, các nguồn ghép khác nhau dẫn tới khả năng phục hồi hệ thống miễn dịch khác nhau sau ghép tế bào máu. Trong một phân tích về khả năng phục hồi miễn dịch sau ghép tế bào gốc tạo máu có nguồn gốc từ tủy xương (với 19 trường hợp), máu ngoại vi (với 55 trường hợp), máu dây rốn (với 136 trường hợp) trên bệnh nhân trưởng thành, tế bào B trưởng thành và tế bào miễn dịch tự nhiên đã biệt hóa (NK) số lượng tế bào tăng lên đáng kể sau ghép tế bào máu dây rốn [9]. Phân tích đa biến cho thấy số lượng tế bào NK CD16 (+) CD57 (-) càng tăng lên thì khả năng tái phát bệnh càng thấp, khi đó số lượng tế bào B CD20 (+) và tế bào T CD8 (+) CD11b (-) cao hơn dẫn đến khả năng tử vong không tái phát thấp hơn [9]. Do đó, hiệu quả của việc cấy ghép tế bào đặc trị và hồi phục miễn dịch có thể trở nên tốt hơn ở ghép tế bào máu dây rốn.

Kết quả tương tự đã được kiểm chứng trong một nghiên cứu gần đây để phân tích sự phục hồi miễn dịch ở 106 bệnh nhân đang trải qua ghép tế bào gốc máu dây rốn. Khác với những gì chúng ta biết trước đây, phục hồi miễn dịch sau ghép tế bào gốc máu dây rốn có liên quan mật thiết đến sự phục hồi mạnh mẽ của tế bào T CD4 (+) không phụ thuộc vào tuyến ức và phục hồi CD4 (+) làm giảm nguy cơ tử vong [10]. Ngoài ra, việc tăng liều lượng tế bào đã cải thiện khả năng phục hồi của tế bào T, trong khi đó sự chênh lệch của HLA không ảnh hưởng [10].

Việc sử dụng tế bào gốc máu dây rốn làm giảm tình trạng mãn tính ở bệnh nhân GVHD: Các nhà điều tra lâm sàng đã so sánh tỷ lệ mất chức năng do mắc GVHD mãn tính ở 396 bệnh nhân trải qua cấy ghép đồng loại bằng cách sử dụng máu dây rốn (với 163 trường hợp), số người không tương thích (145 trường hợp) và người hiến tặng phù hợp với bệnh (88 trường hợp) [11]. Tác giả phát hiện ra rằng tỷ lệ mắc GVHD mãn tính thấp hơn đáng kể ở những người nhận cấy ghép máu dây rốn và ghép tế bào gốc nửa thuận hợp HLA từ nguồn cho của người hiến so với những ca cấy ghép sử dụng nguồn hiến không có quan hệ huyết thống. Trong một nghiên cứu khác, GVHD cấp tính độ II-IV không bị ảnh hưởng về tỷ lệ tử vong nói chung, khả năng tái phát bệnh hoặc tỷ lệ tử vong không tái phát ở bệnh nhi 0-15 tuổi đã được truyền tế bào gốc máu dây rốn một lần [12]. Tuy nhiên, tác dụng của GVHD cấp II-IV trên bệnh nhân 11-15 tuổi tương tự như kết quả của bệnh nhân trưởng thành [12].

Tác động của alen HLA tại HLA-A, -B, -C và DRB1 được mô tả đối với ghép tế bào gốc máu dây rốn với một đơn vị [13]. Điều này cho thấy rằng mức độ HLA alen ảnh hưởng đến kết quả của ghép tế bào gốc máu dây rốn, một phát hiện đã được dự đoán trước và không có gì đáng ngạc nhiên. Ngoài ra, ghép tế bào gốc nửa thuận hợp HLA từ nguồn cho của người hiến được coi là một nhân tố để cải thiện kỹ thuật cấy ghép tế bào [14]. Cần tránh kết hợp hai haplotype (ghép nửa hoà hợp), đặc biệt khi nguy cơ tái phát cao, vì haplotype có thể ảnh hưởng đến sự tương tác của phần cấy ghép với bệnh chủ và khả năng tái phát bệnh [15]. Điều này được dùng để loại bỏ các mẫu kém hoặc không phù hợp, sau đó sẽ tạo điều kiện để tìm các đơn vị hiến tặng máu dây rốn thay thế. Đơn vị ghép tế bào gốc máu dây rốn có thể trở thành nguồn đầy hứa hẹn để tăng khả năng sống sót ở những bệnh nhân mắc nhiều bệnh đi kèm [16]. Khả năng sống sót nói chung là cao và khả năng tái phát bệnh của bệnh nhân là thấp, ngay cả đối với những bệnh nhân có chỉ số đặc hiệu tế bào gốc tạo máu cao.

Ngoài ra, trong lĩnh vực ghép tế bào gốc máu dây rốn có những đặc điểm cần lưu ý như:

• (1) Tối ưu trong ghép tế bào gốc máu dây rốn của người hiến tặng đối với các mặt bệnh cần điều trị về khối u ác tính và huyết học [17], trong đó ghi nhận rằng ghép tế bào gốc máu dây rốn có khả năng nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mà không mang bệnh so với ghép tạng người lớn;
• (2) Tác động của việc điều trị đối với kết quả cấy ghép ở trẻ em bị bệnh bạch cầu cấp tính [18] trong đó sự khác biệt về khả năng sống giữa các phác đồ được chỉ định thử nghiệm và các phác đồ khác cho thấy vai trò của các phác đồ điều trị với tế bào gốc máu dây rốn;
• (3) Vai trò của ghép tế bào gốc máu dây rốn đối với các hội chứng suy tủy xương cần lưu ý rằng cần tối ưu hóa chế độ điều trị và lựa chọn các đơn vị máu dây rốn để giảm thiểu tình trạng suy giảm và tử vong do ghép [19];
• (4) Giảm tỷ lệ tử vong trong khoảng thời gian 20 năm (1995-2014) đối với ghép tế bào gốc máu dây rốn [20], do những những tiến bộ về khoa học kỹ thuật trong ghép lâm sàng đối với trẻ em, đồng thời giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng, đặc biệt là do nhiễm aspergillosis xâm lấn, và sử dụng voriconazole để kháng nấm điều trị dự phòng, kiểm soát các bệnh truyền nhiễm nguồn mẫu hiến cho bệnh nhân;
• (5) Việc sử dụng các phác đồ điều trị và chế độ sau ghép phù hợp làm tăng hiệu quả ghép đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân có khối u ác tính lympho đang điều trị tế bào gốc máu dây rốn [21].

Tác động của tế bào CD34 + cũng được phân tích dựa trên các tế bào tiền thân, cho thấy trong khi ghép tế bào gốc với sự khác biệt về nguồn gốc vẫn tồn tại trong tế bào, liều lượng và sự phù hợp với HLA [22]. Việc sử dụng phương pháp điều trị dự phòng bệnh ghép chống chủ sau ghép là cần thiết. Ngoài ra, vấn đề nổi cộm cần được giải quyết về việc lựa chọn đơn vị máu dây rốn cho trưởng thành mắc bệnh cấp tính và ác tính.

Tài liệu tham khảo

1. Hiệp hội Máu dây rốn, By Hal Broxmeyer, PhD, and Filippo Milano, MD, PhD, https://www.cb-association.org/
2. Laughlin, Mary J., et al. "Hematopoietic engraftment and survival in adult recipients of umbilical-cord blood from unrelated donors." New England Journal of Medicine 344.24 (2001): 1815-1822.
3. Gragert, Loren, et al. "HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the US registry." New England Journal of Medicine 371.4 (2014): 339-348.
4. Broxmeyer, Hal E., Sherif S. Farag, and Vanderson Rocha. "Cord blood hematopoietic cell transplantation." Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation 1 (2015): 437-455.
5. Mayani, Hector, John E. Wagner, and Hal E. Broxmeyer. "Cord blood research, banking, and transplantation: achievements, challenges, and perspectives." Bone marrow transplantation 55.1 (2020): 48-61.
6. Kurtzberg, Joanne. "The view for cord blood is “cup half full” not “cup half empty”." Stem Cells Translational Medicine 9.10 (2020): 1118.
7. Cohen, Sandra, et al. "Hematopoietic stem cell transplantation using single UM171-expanded cord blood: a single-arm, phase 1–2 safety and feasibility study." The Lancet Haematology 7.2 (2020): e134-e145.
8. Balligand, Laura, et al. "Single-unit versus double-unit umbilical cord blood transplantation in children and young adults with residual leukemic disease." Biology of Blood and Marrow Transplantation 25.4 (2019): 734-742.
9. Terakura, Seitaro, et al. "Prospective evaluation of alternative donor from unrelated donor and cord blood in adult acute leukemia and myelodysplastic syndrome." Bone marrow transplantation 55.7 (2020): 1399-1409.
10. Ando, Taiki, et al. "Impact of graft sources on immune reconstitution and survival outcomes following allogeneic stem cell transplantation." Blood advances 4.2 (2020): 408-419.
11. Politikos, Ioannis, et al. "Robust CD4+ T-cell recovery in adults transplanted with cord blood and no antithymocyte globulin." Blood advances 4.1 (2020): 191-202.
12. Fatobene, Giancarlo, et al. "Disability related to chronic graft-versus-host disease after alternative donor hematopoietic cell transplantation." haematologica 104.4 (2019): 835.
13. Kanda, Junya, et al. "Effect of graft-versus-host disease on outcomes after pediatric single cord blood transplantation." Bone marrow transplantation 55.7 (2020): 1430-1437.
14. Yokoyama, Hisayuki, et al. "Impact of HLA allele mismatch at HLA-A,-B,-C, and-DRB1 in single cord blood transplantation." Biology of Blood and Marrow Transplantation 26.3 (2020): 519-528.
15. Kanda, Junya, et al. "Effects of Haplotype Matching on Outcomes after Adult Single-Cord Blood Transplantation." Biology of Blood and Marrow Transplantation 26.3 (2020): 509-518.
16. Davis, Eric, et al. "Validation of an algorithm to predict the likelihood of an 8/8 HLA-matched unrelated donor at search initiation." Biology of Blood and Marrow Transplantation 24.5 (2018): 1057-1062.
17. van den Broek, Brigitte TA, et al. "Early and late outcomes after cord blood transplantation for pediatric patients with inherited leukodystrophies." Blood advances 2.1 (2018): 49-60.
18. Barker, Juliet N., et al. "Optimal practices in unrelated donor cord blood transplantation for hematologic malignancies." Biology of Blood and Marrow Transplantation 23.6 (2017): 882-896.
19. Eapen, Mary, et al. "Umbilical cord blood transplantation in children with acute leukemia: impact of conditioning on transplantation outcomes." Biology of Blood and Marrow Transplantation 23.10 (2017): 1714-1721.
20. Pagliuca, Simona, Annalisa Ruggeri, and Régis Peffault de Latour. "Cord blood transplantation for bone marrow failure syndromes: state of art." Stem cell investigation 6 (2019).
21. Spees, Lisa P., et al. "Reduction in mortality after umbilical cord blood transplantation in children over a 20-year period (1995-2014)." Biology of Blood and Marrow Transplantation 25.4 (2019): 756-763.
22. Politikos, Ioannis, et al. "Analysis of the CD34+ cell to total nucleated cell content ratio of 619 transplanted and back-up cord blood units." Bone marrow transplantation 56.3 (2021): 701-704.