Biểu hiện thụ thể kết hợp protein G qua trung gian vi sinh vật đường ruột

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là một bệnh phổ rộng, đặc trưng bởi mức độ bệnh lý khác nhau, từ nhiễm mỡ gan đơn thuần đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Bệnh nhân NAFLD bị xơ hóa gan tiến triển có tỷ lệ cao phát triển thành xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). NAFLD thường liên quan đến các rối loạn chuyển hóa khác, bao gồm béo phì, tiểu đường và kháng insulin. Sự tích tụ bất thường của lipid gan là biểu hiện chính của NAFLD. Độc tính với chất độc gây ra bởi các axit béo tự do độc hại, chẳng hạn như axit palmitic, cholesterol và ceramides, góp phần vào sự tiến triển NAFLD giai đoạn đầu thành NASH tiến triển và bệnh gan tiến triển. Tuy nhiên, vẫn chưa có phương pháp điều trị NAFLD được chấp thuận nào.

Dữ liệu ngày càng cho thấy rằng thụ thể kết hợp với protein G và các đường dẫn tín hiệu của chúng là những mục tiêu đầy hứa hẹn cho việc điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu NAFLD. Các nghiên cứu về trục ruột-gan đang nhanh chóng góp phần thu thập bằng chứng cho thấy rối loạn vi sinh vật đường ruột góp phần vào sự tiến triển NAFLD thông qua nhiều cơ chế, bao gồm kiểu hình bài tiết lão hóa liên quan đến axit mật thứ cấp của tế bào hình sao gan (HSC), các phản ứng tiền viêm do sản phẩm gây ra thông qua các thụ thể giống Toll và các sản phẩm độc hại.

Ngoài ra, axit mật (BA), chủ yếu được sản xuất ở gan và được chuyển hóa bởi hệ vi sinh vật đường ruột, có vai trò đa năng trong chuyển hóa, bao gồm cân bằng nội môi glucose, tiêu hóa và hấp thụ lipid trong chế độ ăn, sự phát triển của vi khuẩn đường ruột và tái tạo gan. Một trong những cơ chế phân tử cho sự tương tác BA này là với Takeda thụ thể kết hợp với protein G 5 và thụ thể axit mật kết hợp với protein G-1 (TGR5 / GPBAR1) để điều chỉnh chuyển hóa lipid và glucose.

Các thụ thể kết hợp với protein G đã được chứng minh là đóng những vai trò thiết yếu trong các bệnh rối loạn chuyển hóa, chẳng hạn như NAFLD và béo phì, thông qua chức năng của chúng như là thụ thể đối với axit mật và axit béo tự do. Ngoài ra, thụ thể kết hợp với protein G liên kết các kết nối qua trung gian hệ vi sinh vật đường ruột trong nhiều loại bệnh, chẳng hạn như bệnh đường ruột, gan nhiễm mỡ, tiểu đường, tim mạch.

Những phát hiện mới nhất cho thấy axetat có nguồn gốc từ hệ vi sinh vật đường ruột góp phần vào quá trình tạo lipid ở gan bằng cách chuyển đổi fructose trong chế độ ăn uống thành acetyl-CoA ở gan và các axit béo. Các chất chủ vận thụ thể kết hợp với protein G , bao gồm peptide và các sản phẩm tự nhiên như axit docosahexaenoic đã được áp dụng để điều tra vai trò của chúng trong các bệnh gan. Các liệu pháp như men vi sinh và thuốc chủ vận thụ thể kết hợp với protein G có thể được áp dụng để điều chỉnh chức năng thụ thể kết hợp với protein G nhằm cải thiện hội chứng chuyển hóa gan.

Trục ruột-gan đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của các bệnh gan. Các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ hệ vi sinh vật đường ruột và các con đường tín hiệu liên quan của chúng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển NAFLD. Rau và cộng sự báo cáo rằng vi khuẩn sản xuất SCFA chiếm ưu thế trong vi khuẩn trong phân của bệnh nhân NAFLD, đi kèm với axetat và propionat cao trong các chất chuyển hóa trong phân. Các chất chuyển hóa này có liên quan đến các đặc điểm miễn dịch trong quá trình tiến triển NAFLD. Thao túng hệ vi sinh vật đường ruột là một chiến lược phòng ngừa và điều trị đầy hứa hẹn đối với NAFLD.

Ví dụ, sử dụng một loại cocktail vi khuẩn, bao gồm ba chủng Bifidobacterium teencentisvà ba chủng Lactobacillus rhamnosus đã làm giảm bớt triệu chứng NAFLD do chế độ ăn nhiều chất béo, cholesterol gây ra ở chuột bằng cách tăng nồng độ SCFAs trong ruột. Những phát hiện tương tự cũng đã đạt được trong các thử nghiệm lâm sàng trên người.

Các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ hệ vi sinh vật đường ruột góp phần vào sự phát triển của NAFLD, bao gồm SCFAs, rượu nội sinh và BA. Hệ vi sinh vật đường ruột trong ruột kết là nguồn chính sản xuất SCFAs, ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid và glucose. Người ta đã chứng minh rằng cả BA và SCFA đều có thể kích hoạt thụ thể kết hợp với protein G để điều chỉnh các phản ứng miễn dịch. Do đó, điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột là một chiến lược hấp dẫn để can thiệp vào bệnh gan.
Ví dụ, farnesoid X chủ vận thụ thể fexaramine gây ra lithocholic vi khuẩn axit sản xuất Acetatifactor và Bacteroides ảnh hưởng gan mật tổng hợp axit. Do đó có thể tăng cường sự biểu hiện của ruột X receptor farnesoid nhắm gen. Trong tế bào gan, palmitate có thể được chuyển hóa thành sphingosine 1-phosphate (S1P), liên kết với các loại thụ thể S1P (S1PRs) khác nhau như S1PR1-3 để kích hoạt HSCs thành nguyên bào sợi. Ngoài ra, S1P có thể làm tăng việc tuyển dụng các tế bào gốc trung mô tủy xương bằng cách kích hoạt S1PRs để sản xuất các cytokine tiền viêm IL-1β, yếu tố hoại tử khối u alpha và IL-6, dẫn đến tăng tốc quá trình sinh lý bệnh của bệnh gan. Trục S1P-S1PR1 cũng liên quan đến viêm ruột mãn tính và ung thư liên quan đến viêm đại tràng bằng cách điều chỉnh IL-6 và yếu tố phiên mã STAT3

Ngoài bệnh gan, các sản phẩm liên quan đến hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến các bệnh khác, chẳng hạn như bệnh viêm ruột, tiểu đường, bệnh tự miễn và bệnh tim mạch, thông qua thụ thể kết hợp với protein G. Ví dụ, tryptamine - một monoamine có nguồn gốc tryptophan được tạo ra bởi vi khuẩn đường ruột như Bacteroides thetaiotaomicron có thể kích hoạt thụ thể serotonin 5-HT 4 được biểu hiện duy nhất trong các tế bào biểu mô ruột kết để tăng dòng ion qua biểu mô ruột kết, làm thay đổi quá trình truyền dẫn đường ruột của vật chủ.

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy hệ vi sinh vật đóng một vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến sự thèm ăn của vật chủ và hành vi tương đối về ăn uống. Lưu ý, trục ruột-gan là hai chiều bởi vì gan cũng tác động đến các thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột (Hình 1 ) bởi axit mật nguyên sinh, có thể dẫn đến thay đổi cảm giác thèm ăn

Ví dụ: palmitate tác động đến chức năng gan bằng cách chuyển hóa thành sphingosine 1-phosphate trong tế bào gan, có thể kích thích sự hoạt hóa của tế bào hình sao gan (HSC) và tiền viêm thông qua thụ thể sphingosine 1-phosphate 1 (S1PR1) . Đổi lại, axit mật chính (BA) được tổng hợp trong gan, cũng có thể ảnh hưởng đến các thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột. Chế độ ăn nhiều chất béo và nhiều đường có thể gây ra bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) và thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột. Hệ vi sinh vật đường ruột đã được chứng minh là có tác động đến sự thèm ăn và sự tiến triển của NAFLD cũng có thể ảnh hưởng đến sự thèm ăn. thụ thể kết hợp với protein G s: Các thụ thể kết hợp với protein G.

Tài liệu tham khảo:

Yang M, Zhang CY. Các thụ thể kết hợp với protein G là mục tiêu tiềm năng để điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. World J Gastroenterol 2021; 27 (8): 677-691 [PMID: 33716447 DOI: 10.3748 / wjg.v27.i8.677 ]