Xét nghiệm di truyền trước sinh (như NIPT, Microarray hoặc WES) đôi khi phát hiện biến thể gen chưa rõ ý nghĩa (Variant of Uncertain Significance - VUS). Đây là những thay đổi trong cấu trúc DNA nhưng y học hiện chưa đủ bằng chứng để khẳng định là lành tính hay gây bệnh. Kết quả VUS không phải là chẩn đoán bệnh lý ở thai nhi, không dự đoán chắc chắn dị tật và không nên được sử dụng đơn độc để đưa ra các quyết định can thiệp lớn hay đình chỉ thai kỳ. Việc giải mã VUS đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa xét nghiệm gen cha mẹ, siêu âm hình thái học chuyên sâu và tư vấn di truyền cá thể hóa.
Nội dung được biên soạn bởi Ban Biên tập Khoa Di truyền Y học và Bệnh hiếm, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City.
1. Điều quan trọng nhất
VUS phản ánh giới hạn tri thức hiện tại của y học chứ không khẳng định thai nhi bị bệnh. Kết quả này cần được đối chiếu với siêu âm thai, xét nghiệm di truyền của cha mẹ và diễn tiến lâm sàng thực tế. Gia đình tuyệt đối không nên vội vã đưa ra quyết định can thiệp nghiêm trọng chỉ dựa trên một kết quả VUS đơn độc.
2.Tình trạng này là gì?
Trong quá trình sàng lọc và chẩn đoán di truyền trước sinh (qua xét nghiệm máu mẹ NIPT, chọc ối hoặc sinh thiết gai nhau), các công nghệ hiện đại như phân tích vi mất/lặp đoạn ADN (Chromosomal Microarray Analysis - CMA) hay giải trình tự gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing - NGS/WES) có thể phát hiện hàng ngàn biến thể di truyền [1,2].
Tùy theo mức độ bằng chứng y văn, các biến thể di truyền được phân loại thành 5 nhóm tiêu chuẩn theo Hiệp hội Di truyền Y khoa và Hệ gen Hoa Kỳ (ACMG):
- Lành tính (Benign) [3]
- Có thể lành tính (Likely Benign) [3]
- Biến thể chưa rõ ý nghĩa (Variant of Uncertain Significance - VUS) [3]
- Có thể gây bệnh (Likely Pathogenic) [3]
- Gây bệnh (Pathogenic) [3]
Biến thể chưa rõ ý nghĩa (VUS) là nhóm kết quả trung gian, nơi trình tự DNA của thai nhi có sự khác biệt so với bộ gen tham chiếu chuẩn, nhưng dữ liệu khoa học toàn cầu tại thời điểm xét nghiệm chưa đủ để xác định biến thể này vô hại hay có khả năng gây ra bệnh lý di truyền [3,4].
3.Nguyên nhân và cơ chế
Sự xuất hiện của VUS trong xét nghiệm trước sinh bắt nguồn từ các nguyên nhân chính sau:
- Sự đa dạng tự nhiên của hệ gen con người: Mỗi cá thể sinh ra sở hữu hàng triệu biến thể di truyền tạo nên sự khác biệt cá thể. Hầu hết các biến thể này hoàn toàn lành tính nhưng chưa được ghi nhận đầy đủ trong các cơ sở dữ liệu di truyền quốc tế [1,3].
- Dữ liệu nghiên cứu còn hạn chế: Một số gen hoặc vị trí biến thể rất hiếm gặp, có ít báo cáo ca bệnh hoặc chưa có nghiên cứu chức năng thực nghiệm (functional assay) để chứng minh tác động của biến thể lên cấu trúc và chức năng của protein tương ứng [3,5].
- Biến thể mới phát sinh (de novo) hoặc di truyền từ cha mẹ: VUS có thể được di truyền từ bố hoặc mẹ hoàn toàn khỏe mạnh (gợi ý nhiều khả năng là biến thể lành tính hoặc có độ thâm nhập không hoàn toàn), hoặc là biến thể mới xuất hiện lần đầu ở thai nhi (de novo) [2,6].
4.Chẩn đoán và xét nghiệm
Khi nhận báo cáo xét nghiệm trước sinh có kết quả VUS, quy trình đánh giá và làm rõ chuyên sâu bao gồm các bước:
- Xét nghiệm di truyền của cha mẹ (Parental Testing / Trio Testing): Đây là bước quan trọng hàng đầu. Việc xét nghiệm mẫu máu của cả bố và mẹ nhằm xác định biến thể VUS ở thai nhi là do di truyền từ cha/mẹ hay là biến thể mới (de novo). Nếu bố hoặc mẹ mang VUS tương tự nhưng hoàn toàn khỏe mạnh và không có biểu hiện lâm sàng liên quan, nguy cơ biến thể này gây bệnh nghiêm trọng cho thai nhi sẽ giảm đi đáng kể [2,6].
- Siêu âm hình thái thai nhi chuyên sâu và MRI thai nhi: Kết hợp đánh giá chi tiết cấu trúc hình thái của thai nhi qua siêu âm hình thái học dựng hình hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) để tìm kiếm các bất thường cấu trúc kèm theo [4,7].
- Phân tích di truyền nâng cao và tái diễn giải dữ liệu: Bác sĩ di truyền sẽ tra cứu các cơ sở dữ liệu chuyên ngành cập nhật liên tục (như ClinVar, DECIPHER, gnomAD) và sử dụng các công cụ dự báo sinh tin học (in silico prediction tools) để đánh giá mức độ bảo tồn tiến hóa của vị trí gen [3,5].
5.Những giới hạn cần lưu ý của xét nghiệm
Không loại trừ hoàn toàn nguy cơ: Kết quả VUS chưa phải là khẳng định thai nhi hoàn toàn bình thường, cũng không phải là chẩn đoán thai nhi chắc chắn mắc bệnh [3,8].
Dương tính giả và âm tính giả lâm sàng: Một VUS có thể được tái phân loại thành "Lành tính" hoặc "Gây bệnh" trong tương lai khi có thêm bằng chứng khoa học mới. Do đó, ý nghĩa của VUS mang tính thời điểm [5,8].
Giới hạn kỹ thuật: Các xét nghiệm phân tích ADN không thể phát hiện tất cả các dạng bất thường cấu trúc phức tạp, đột biến khảm (mosaicism) tỷ lệ thấp hoặc các yếu tố di truyền ngoài gen (epigenetics) [1,8].
6. Phân loại biến thể di truyền theo ACMG và hướng xử trí trước sinh
- Phân loại biến thể (ACMG)
- Ý nghĩa sinh học & nguy cơ gây bệnh
- Khuyến cáo xử trí trước sinh
- Gây bệnh (Pathogenic)
- Chắc chắn (>99%) gây ra bất thường di truyền hoặc hội chứng bệnh lý. [3]
- Tư vấn di truyền chuyên sâu, tiên lượng thai nhi và thảo luận các lựa chọn can thiệp. [4]
- Có thể gây bệnh (Likely Pathogenic)
- Khả năng cao (>90%) gây bệnh theo các bằng chứng hiện có. [3]
- Tư vấn nguy cơ, kết hợp siêu âm sát sao và cân nhắc kế hoạch quản lý thai kỳ. [4]
- Chưa rõ ý nghĩa (VUS)
- Chưa đủ bằng chứng để khẳng định lành tính hay gây bệnh. [3,5]
- Tư vấn di truyền, xét nghiệm bố mẹ, theo dõi hình thái thai; KHÔNG dùng đơn độc để đình chỉ thai. [4,8]
- Có thể lành tính (Likely Benign)
- Khả năng cao (>90%) là biến đổi sinh học bình thường, không gây bệnh. [3]
- Chăm sóc và theo dõi thai kỳ theo quy trình chuẩn. [4]
- Lành tính (Benign)
- Chắc chắn (>99%) là biến thể tự nhiên, hoàn toàn vô hại. [3]
- Chăm sóc và theo dõi thai kỳ theo quy trình chuẩn. [4]
7. Khi nào cần đến cơ sở y tế ngay?
Trong quá trình theo dõi thai kỳ có kết quả VUS, thai phụ cần đến ngay các cơ sở y tế có chuyên khoa Phụ sản và Di truyền khi có các biểu hiện cấp tính hoặc bất thường sau:
- Dấu hiệu dọa sảy thai hoặc biến chứng kỹ thuật sau thủ thuật xâm lấn (chọc ối/sinh thiết gai nhau): Đau bụng dưới dữ dội, ra máu âm đạo, rỉ ối hoặc sốt cao [4].
- Bất thường cử động thai: Thai nhi giảm cử động hoặc không có cử động thai bất thường trong thai kỳ muộn [4].
- Phát hiện bất thường mới trên siêu âm: Siêu âm định kỳ phát hiện thai chậm phát triển trong tử cung (IUGR), đa ối, thiếu ối hoặc xuất hiện thêm các dị tật hình thái mới [4,7].
8. Khi nào nên đi khám hoặc tư vấn di truyền?
Gia đình nên đăng ký khám tư vấn di truyền chuyên sâu trong các trường hợp:
- Ngay khi nhận báo cáo xét nghiệm trước sinh có ghi nhận biến thể VUS [4,8].
- Khi cần thực hiện xét nghiệm di truyền mẫu máu của bố và mẹ để đối chiếu (Trio testing) [2,6].
- Khi siêu âm định kỳ phát hiện các "dấu ấn di truyền" (soft markers) hoặc hình thái thai nhi có sự thay đổi [4,7].
- Trước khi đưa ra bất kỳ quyết định quan trọng nào liên quan đến can thiệp y khoa hay quản lý thai kỳ [8].
9. Gia đình và người bệnh có thể làm gì?
- Giữ bình tĩnh và tiếp cận thông tin chuẩn xác: Hiểu rõ VUS không đồng nghĩa với thai nhi bị dị tật hay mắc bệnh nặng [4,8].
- Thực hiện xét nghiệm di truyền cho cả bố và mẹ: Giúp bác sĩ xác định nguồn gốc biến thể nhanh chóng [2,6].
- Tuân thủ lịch theo dõi hình thái thai nhi: Siêu âm định kỳ tại các trung tâm chẩn đoán trước sinh uy tín để đánh giá sự phát triển thực tế của thai [4,7].
- Lưu trữ cẩn thận hồ sơ di truyền gốc: Giữ lại bản sao báo cáo xét nghiệm ADN để có thể tái diễn giải (re-interpretation) trong tương lai khi y học cập nhật dữ liệu mới [3,5].
- Tuyệt đối không tự ý ngưng theo dõi thai hoặc đưa ra quyết định chấm dứt thai kỳ chỉ dựa trên một kết quả VUS [8].
10. Tiên lượng và quản lý lâu dài
Phần lớn các trường hợp VUS di truyền từ bố hoặc mẹ khỏe mạnh có tiên lượng lâm sàng rất tốt và trẻ sinh ra phát triển hoàn toàn bình thường [2,6]. Sau khi trẻ ra đời, nếu cần thiết, bác sĩ di truyền có thể đề xuất đánh giá sự phát triển thể chất và vận động định kỳ. Theo thời gian, cùng với sự phát triển của cơ sở dữ liệu hệ gen người, nhiều VUS sẽ được phân loại lại thành "Lành tính" [3,5].
11. Những điểm cần lưu ý khi áp dụng tại Việt Nam
Tại Việt Nam, việc ứng dụng các xét nghiệm di truyền trước sinh phát triển rất nhanh chóng. Tuy nhiên, dữ liệu về tần suất biến thể di truyền đặc trưng cho quần thể người Việt (Vietnamese reference genome) vẫn đang trong quá trình hoàn thiện [6].
Sự khác biệt về tần suất alen giữa các quần thể có thể khiến một biến thể lành tính phổ biến ở người Việt Nam bị xếp loại nhầm là VUS nếu phòng xét nghiệm chỉ tham chiếu dữ liệu từ quần thể người châu Âu [3,6]. Do đó, việc tư vấn bởi các bác sĩ di truyền có kinh nghiệm lâm sàng tại Việt Nam là hết sức cần thiết.
12. Những điều cần nhớ
- VUS là biến thể di truyền chưa đủ bằng chứng để kết luận gây bệnh hay lành tính [3].
- Kết quả VUS không phải là chẩn đoán bệnh lý hay dị tật thai nhi [4,8].
- Cần xét nghiệm di truyền cha mẹ và siêu âm hình thái thai nhi để làm rõ ý nghĩa [2,7].
- Tuyệt đối không sử dụng VUS đơn độc cho các quyết định can thiệp lớn hay chấm dứt thai kỳ [8].
Tại Khoa Di truyền Y học và Bệnh hiếm, Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City, người bệnh có thể được tư vấn di truyền trước xét nghiệm nhằm đánh giá nguy cơ cá thể hóa dựa trên tiền sử bản thân và gia đình. Kết quả được bác sĩ giải thích chi tiết để xây dựng kế hoạch theo dõi và quản lý nguy cơ phù hợp.
Câu hỏi thường gặp về xét nghiệm di truyền trước sinh
1. Kết quả VUS có thay đổi theo thời gian không?
Có. Báo cáo VUS mang tính thời điểm. Khi các nghiên cứu y khoa trên thế giới tích lũy thêm dữ liệu, phòng xét nghiệm có thể tái phân loại VUS thành "Lành tính" hoặc "Gây bệnh" [3,5].
2. Tôi có nên làm lại xét nghiệm ở một phòng xét nghiệm khác không?
Việc làm lại cùng một xét nghiệm thường không thay đổi trình tự DNA thu được. Thay vào đó, gia đình nên mang kết quả gốc tới bác sĩ chuyên khoa di truyền y học để được phân tích chuyên sâu và tiến hành xét nghiệm mẫu máu của cha mẹ [2,4].
3. Nếu VUS di truyền từ bố hoặc mẹ hoàn toàn khỏe mạnh thì thai nhi có an toàn không?
Nếu VUS di truyền từ bố/mẹ khỏe mạnh và không có biểu hiện bệnh, khả năng cao biến thể này là biến đổi di truyền lành tính hoặc không gây hậu quả lâm sàng nghiêm trọng [2,6].
Tài liệu tham khảo
Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal malformations detected by ultrasonography: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019;393(10173):747-757. doi:10.1016/S0140-6736(18)31940-8. PubMed | DOI
Sparks TN, Lian FQ, Kohei R, et al. Fetal Sequencing Consortium. Yield of prenatal exome sequencing in fetuses with structural anomalies: A multicenter prospective study. N Engl J Med. 2020;383(3):224-232. doi:10.1056/NEJMoa1913301. PubMed | DOI
Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424. doi:10.1038/gim.2015.30. PubMed | DOI
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Microarrays and Next-Generation Sequencing Technology in Prenatal Diagnostics. Committee Opinion No. 682. Obstet Gynecol. 2016;128(6):e262-e268. doi:10.1097/AOG.0000000000001817. PubMed | DOI
Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-257. doi:10.1038/s41436-019-0686-8. PubMed | DOI
Vora NL, Powell B, Brandt A, et al. Prenatal exome sequencing in anomalies identified on fetal ultrasound: a multidisciplinary consensus statement. Prenat Diagn. 2023;43(6):712-723. doi:10.1002/pd.6350. PubMed | DOI
Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). Diagnostic prenatal genetic testing. Am J Obstet Gynecol. 2019;221(6):B13-B25. doi:10.1016/j.ajog.2019.08.049. PubMed | DOI
International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD). Joint Position Statement on the Role of Genome-Wide Sequencing in Prenatal Diagnosis. Prenat Diagn. 2022;42(6):671-680. doi:10.1002/pd.6152. PubMed | DOI
Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE, đặt mua GÓI DỊCH VỤ hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng My Vinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.
