Phần 2: Lựa chọn đơn vị máu cuống rốn (MCR) và nâng cao hiệu quả ghép MCR

Bài viết của Tiến sĩ Nguyễn Văn Tình, Chủ nhiệm Lương Thị Thanh Hà và Tiến sĩ Ngô Anh Tiến - Ngân hàng Mô Vinmec

Lưu trữ máu cuống rốn để điều trị các bệnh lý nguy hiểm đang được xem là lựa chọn thông minh, mang lại lợi ích cho chính trẻ và người thân trong tương lai. Đặc biệt, việc lựa chọn đơn vị máu cuống rốn (MCR) sẽ giúp nâng cao hiệu quả ghép MCR.

Chúng ta có thể dựa vào hai nghiên cứu gần đây để đưa ra lựa chọn đơn vị máu cuống rốn (MCR) dùng cho cấy ghép. Một nghiên cứu từ Politikos cùng các cộng sự đại diện cho American Society for Transplantation and Cellular Therapy CB Special Interest Group và một nghiên cứu khác đến từ Dehn cùng các cộng sự về NMDP/CIBMTR.

Hiện nay, việc sử dụng tế bào gốc từ máu cuống rốn vẫn gặp phải một số bất lợi so với nguồn từ máu tủy xương và ngoại vi. Thứ nhất là số lượng tế bào thu thập được khi em bé sinh ra vẫn còn hạn chế, ngoài ra thời gian hấp thụ bạch cầu trung tính, tiểu cầu và tái tạo tế bào miễn dịch chậm hơn. Nếu giải quyết được hai vấn đề này, sử dụng tế bào gốc từ máu cuống rốn sẽ trở thành nguồn tế bào gốc tạo máu và tế bào tiền thân tạo máu có tiềm năng rất cao để cấy ghép, từ đó nâng cao đáng kể việc sử dụng các tế bào này cho ghép tế bào gốc tạo máu trong điều trị lâm sàng. Các nỗ lực trong nghiên cứu lâm sàng và tình trạng của sử dụng tế bào gốc tạo máu từ máu cuống rốn đã được nghiên cứu chi tiết và công bố trong một số bài báo tổng quan. Tuy nhiên, vẫn còn những thách thức đối với việc cải thiện hiệu quả của ghép tế bào gốc tạo máu từ máu cuống rốn.

Để nâng cao hiệu quả ghép mcr cần phải:

• Các phương tiện quản lý hiệu quả hơn và số lượng cũng như chất lượng của máu cuống rốn phải được nâng cao nhằm tối đa hóa số lượng tế bào gốc tạo máu thực hiện chức năng;
• Tăng khả năng lưu giữ tế bào gốc tạo máu, vì chỉ một phần tế bào gốc tạo máu được truyền vào tĩnh mạch trong quá trình ghép tế bào gốc tạo máu từ máu cuống rốn và/hoặc từ máu tủy xương, kết quả cuối cùng là đi đến một vị trí cần thiết của cơ thể để tồn tại, sinh sôi, tự đổi mới và biệt hóa của tế bào gốc tạo máu;
• Tăng số lượng tế bào gốc tạo máu được thu thập bên ngoài cơ thể (ex-vivo);
• Xác định cách tốt nhất để tăng sinh các tế bào gốc tạo máu.

2.1. Tăng cường số lượng tế bào

Mặc dù hiện nay chúng ta đã có những phương pháp tự động để tăng khả năng phục hồi các tế bào tiền thân tạo máu dùng cho cấy ghép tế bào gốc máu cuống rốn, nhưng số lượng tế bào gốc tạo máu/số lượng tế bào tiền thân tạo máu và các tế bào khác vẫn thấp hơn so với số lượng tối ưu. Môi trường tủy xương là tối ưu để nuôi dưỡng, duy trì và tăng sinh tế bào gốc tạo máu. Đây là môi trường cực kỳ thiếu oxy so với không khí (mức oxy thấp 1-5% so với mức oxy khoảng 21% của không khí xung quanh).

Đã có những nghiên cứu chứng minh được sự tham gia của các đường truyền tín hiệu thiếu oxy trong quá trình điều hòa tế bào gốc. Khi thu thập các tế bào gốc từ MCR, việc các tế bào tiếp xúc ngay lập tức với hàm lượng oxy cao của không khí xung quanh làm thay đổi tổng thể số lượng và chức năng của tế bào gốc tạo máu cũng như tế bào tiền thân tạo máu. Khi thu thập và xử lý các tế bào MCR trong tình trạng thiếu oxy, tác giả nhận thấy số lượng tế bào gốc tạo máu gia tăng gấp 3-5 lần. Việc thu thập/xử lý tế bào trong máu ngoại vi do G-CSF và/hoặc AMD3100/Plerixafor hoặc các tế bào gốc tạo máu từ tủy xương chuột trên các mô hình chuột bị thiếu máu Fanconi trong môi trường thiếu oxy như vậy thúc đẩy số lượng tế bào gốc tạo máu tăng lên đáng kể.

Việc thu thập và xử lý MCR trong tình trạng thiếu oxy là một quy trình phức tạp và cần phải được thực hiện tại các trung tâm MCR có quy trình sản xuất tiêu chuẩn. Do đó, việc các tế bào MCR của người được thu thập và xử lý trong điều kiện thường nhưng có sự hiện diện của cyclosporin A (CsA) sẽ tạo ra môi trường thiếu oxy, số lượng tế gốc tạo máu khi đó được xác định là có sự tăng lên. Tuy nhiên, cần phải nghiên cứu nhiều hơn vì CsA không phải là một hợp chất dễ xử lý. Rất khó để xử lý dung dịch và nồng độ chính xác trong các tình huống thu thập khác nhau. Cho nên, vẫn còn phải xác định xem các phương pháp như vậy có tác dụng đối với việc thu thập tế bào gốc từ MCR của con người hay không. Ngoài ra, các phương pháp khác để thay thế hiệu ứng giảm oxy cũng đang được nghiên cứu và đánh giá.

Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng việc thu thập/xử lý tế bào gốc MCR ở 4 ̊C cũng làm cho số lượng tế bào gốc tạo máu tăng lên, thay cho môi trường thiếu oxy. Mặc dù vẫn chưa xác định được cơ chế của hai phương pháp này (tình trạng thiếu oxy so với 4 ̊C) có nhất thiết cần phải giống nhau hay không. Tình trạng thiếu oxy trong trường hợp trên đề cập đến sức căng oxy vốn có trong tủy xương, nằm trong khoảng 1-5% oxy và có thể được gọi chính xác hơn bằng thuật ngữ thể chất (hàm lượng oxy được ghi nhận trong cơ thể sống trong tủy xương).

2.2. Nâng cao khả năng Homing của tế bào gốc tạo máu để có sự tham gia hiệu quả hơn

Đã có một số nghiên cứu nhằm nâng cao khả năng của tế bào gốc tạo máu đối với cơ thể (đặc biệt) tủy xương sau khi được tiêm/truyền để nâng cao khả năng thích nghi. Một số phương thức hiện tại bao gồm ức chế hoạt động của enzym dipeptidylpeptidase (DPP) 4, sử dụng prostaglandin E (PGE), thực hiện fucosyl hóa tế bào, ức chế điều hòa biểu sinh tiêu cực bởi histone deacetylase (HCAC) 5. Glycocorticoid (ví dụ: dexamethasone, cortisol, Flonase, Medrol) hoặc chất ức chế HDAC5 làm tăng cường biểu hiện của thụ thể homing CXCR4 trên HSC và tăng hóa chất đối với SDF-1/CXCL12, ligand cho CXCR4, in vitro/in vivo homing và engraftment, trong số 16 giờ tế bào in vitro vào chuột NSG. Sự kích hoạt oxit nitric cũng đã được sử dụng để tăng hoạt động của homing/engraftment. Các phương pháp điều trị kết hợp, đã được chứng minh trong các nghiên cứu trên chuột với sự ức chế DPP4 cùng với PGE, có thể có lợi.

2.3. Tăng cường tế bào trong in vivo

Một phương pháp tiềm năng để nâng cao hiệu quả của ghép tế bào gốc từ máu cuống rốn là tìm ra cách để đẩy nhanh khả năng tự đổi mới và biệt hóa của các tế bào gốc MCR vốn đã tồn tại và lưu trú trong tủy xương của người nhận. Điều này có thể được thực hiện bằng cách truyền các yếu tố tăng trưởng. Một phương pháp khác là sử dụng chất ức chế DPP4 như sitagliptin trong thời gian dài hơn sau khi bắt đầu quá trình hấp thu. Một cách khác được ghi nhận có thể tăng cường khả năng hấp thụ là sử dụng oxy cao áp tiềm năng cho người nhận.

2.4. So sánh các nguồn ghép

Một số nghiên cứu đã so sánh kết quả giữa ghép tế bào gốc tạo máu từ MCR và từ nguồn tế bào gốc khác. Trong một phân tích gần đây của Kanda và các cộng sự, không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ sống thêm của bệnh nhân và tỷ lệ tử vong không tái phát cũng như tỷ lệ tái phát. Cải thiện khả năng sống sót với tỷ lệ tái phát ít hơn đã được thực hiện ở những bệnh nhân được cấy ghép trong nhóm ghép tế bào gốc MCR khi so sánh giữa ghép từ nguồn người cho không cùng huyết thống với chỉ số không phù hợp và phù hợp HLA.

Ngoài ra, cấy ghép Haploidentical (Halpo) có thể dùng cho ghép tế bào gốc tạo máu, và gần đây Haplo-tế bào gốc tạo máu và ghép tế bào gốc MCR mới bắt đầu được so sánh với nhau. Kosuri và các cộng sự đã thực hiện một đánh giá nghiên cứu về khả năng tiếp nhận đơn vị MCR ngẫu nhiên và Halpo, mức độ tiếp nhận cấy ghép thay đổi tùy theo tiền sử của bệnh nhân. Có ý kiến ​​cho rằng, có những rào cản đối với khả năng tiếp nhận cả hai loại mô ghép ở người trưởng thành, đặc biệt là ở những người gốc Phi. Một phân tích tổng hợp và đánh giá hệ thống về ghép tế bào gốc từ MCR ngẫu nhiên so với Haplo-ghép tế bào gốc tạo máu ở bệnh nhân người lớn và trẻ em có khối u ác tính huyết học kết luận rằng, cả hai dạng ghép tế bào gốc tạo máu có hiệu quả như nhau cho bệnh nhân không có HLA hiến tặng phù hợp. Chưa có các đánh giá so sánh cuối cùng giữa Haplo-ghép tế bào gốc tạo máu với ghép tế bào gốc tạo máu từ MCR về việc cấy ghép ngắn hạn và dài hạn, GVHD, tỷ lệ sống sót.

Đại dịch COVID-19 đã nhấn mạnh chúng ta cần đảm bảo virus này chưa lây nhiễm đến đơn vị MCR. Mặc dù chưa có bằng chứng rõ ràng, nhưng tế bào gốc tạo máu từ MCR cũng như các tế bào miễn dịch phản ứng ex-vivo với protein SARS-CoV-2. Do đó, các biện pháp phòng ngừa phải được đảm bảo để việc thu thập và lưu giữ đơn vị MCR không nhiễm SARS-CoV-2 là thật sự cần thiết.

Như vậy, chúng ta vẫn luôn cần nghiên cứu để nâng cao chất lượng đơn vị MCR. Nhiều nhà khoa học và nhà nghiên cứu lâm sàng vẫn đang tiếp tục thử nghiệm và tìm hiểu về các cơ chế liên quan đến việc điều hòa tế bào gốc tạo máu và các tế bào máu. Mục tiêu là tìm ra một phương pháp tối ưu để tăng cường ghép tế bào gốc tạo máu từ MCR, đồng thời rút ngắn thời gian cấy ghép mà không làm mất đi số lượng GVHD trong ghép tế bào gốc tạo máu từ MCR. Một trong những vấn đề lớn mà chúng ta cần phải giải quyết hiện nay là làm thế nào để tiến hành nhiều thử nghiệm lâm sàng nhiều hơn nhằm nâng cao khả năng ứng dụng của ghép tế bào gốc tạo máu từ MCR. Đây không phải là một nhiệm vụ dễ dàng, vì hầu hết các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu để đánh giá các thí nghiệm của họ.

Tài liệu tham khảo:

• Hiệp hội Máu cuống rốn: By Hal Broxmeyer, PhD, and Filippo Milano, MD, PhD
• Politikos, Ioannis, et al. "Guidelines for Cord Blood Unit Selection." Biology of Blood and Marrow Transplantation 26.12 (2020): 2190-2196.
• Dehn, Jason, et al. "Selection of unrelated donors and cord blood units for hematopoietic cell transplantation: guidelines from the NMDP/CIBMTR." Blood 134.12 (2019): 924-934.
• Ballen, Karen K., Eliane Gluckman, and Hal E. Broxmeyer. "Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond." Blood 122.4 (2013): 491-498.
• Mayani, Hector, John E. Wagner, and Hal E. Broxmeyer. "Cord blood research, banking, and transplantation: achievements, challenges, and perspectives." Bone marrow transplantation 55.1 (2020): 48-61.
• Huang, Xinxin, et al. "Past, present, and future efforts to enhance the efficacy of cord blood hematopoietic cell transplantation." F1000Research 8 (2019).
• Huang, Xinxin, et al. "Past, present, and future efforts to enhance the efficacy of cord blood hematopoietic cell transplantation." F1000Research 8 (2019).
• Huang, Xinxin, et al. "Hypoxia signaling pathway in stem cell regulation: good and evil." Current stem cell reports 4.2 (2018): 149-157.
• Aljoufi, Arafat, Scott Cooper, and Hal E. Broxmeyer. "Collection and processing of mobilized mouse peripheral blood at lowered oxygen tension yields enhanced numbers of hematopoietic stem cells." Stem Cell Reviews and Reports 16.5 (2020): 946-953.
• Broxmeyer, Hal E., et al. "Numbers of long-term hematopoietic stem cells from bone marrow of fanca and fancc knockout mice can be greatly enhanced by their collection and processing in physioxia conditions." Blood Cells, Molecules, and Diseases 86 (2021): 102492.
• Broxmeyer, Hal E., et al. "The importance of hypoxia and extra physiologic oxygen shock/stress for collection and processing of stem and progenitor cells to understand true physiology/pathology of these cells ex vivo." Current opinion in hematology 22.4 (2015): 273-278.
• Broxmeyer, Hal E., Scott Cooper, and Maegan L. Capitano. "Enhanced collection of phenotypic and engrafting human cord blood hematopoietic stem cells at 4° C." Stem Cells 38.10 (2020): 1326-1331.
• Christopherson, Kent W., et al. "Modulation of hematopoietic stem cell homing and engraftment by CD26." Science 305.5686 (2004): 1000-1003.
• Broxmeyer, Hal E., et al. "Dipeptidylpeptidase 4 negatively regulates colony-stimulating factor activity and stress hematopoiesis." Nature medicine 18.12 (2012): 1786-1796.
• North, Trista E., et al. "Prostaglandin E2 regulates vertebrate haematopoietic stem cell homeostasis." Nature 447.7147 (2007): 1007-1011.
• Popat, Uday, et al. "Enforced fucosylation of cord blood hematopoietic cells accelerates neutrophil and platelet engraftment after transplantation." Blood 125.19 (2015): 2885-2892.
• Guo, Bin, et al. "Glucocorticoid hormone-induced chromatin remodeling enhances human hematopoietic stem cell homing and engraftment." Nature medicine 23.4 (2017): 424-428.
• Huang, Xinxin, et al. "Neutralizing negative epigenetic regulation by HDAC5 enhances human haematopoietic stem cell homing and engraftment." Nature communications 9.1 (2018): 1-13.
• Broxmeyer, Hal E., and Louis M. Pelus. "Inhibition of DPP4/CD26 and dmPGE2 treatment enhances engraftment of mouse bone marrow hematopoietic stem cells." Blood Cells, Molecules, and Diseases 53.1-2 (2014): 34-38.
• Ropa, James, and Hal E. Broxmeyer. "An expanded role for dipeptidyl peptidase 4 in cell regulation." Current Opinion in Hematology 27.4 (2020): 215-224.
• Aljitawi, Omar S., et al. "Hyperbaric oxygen improves engraftment of ex-vivo expanded and gene transduced human CD34+ cells in a murine model of umbilical cord blood transplantation." Blood Cells, Molecules, and Diseases 52.1 (2014): 59-67.
• Miyao, Kotaro, et al. "Updated Comparison of 7/8 HLA Allele-Matched Unrelated Bone Marrow Transplantation and Single-Unit Umbilical Cord Blood Transplantation as Alternative Donors in Adults with Acute Leukemia." Biology of Blood and Marrow Transplantation 26.11 (2020): 2105-2114.
• Brunstein, Claudio G., et al. "Alternative donor transplantation after reduced intensity conditioning: results of parallel phase 2 trials using partially HLA-mismatched related bone marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts." Blood 118.2 (2011): 282-288.
• Kosuri, Satyajit, et al. "Prospective evaluation of unrelated donor cord blood and haploidentical donor access reveals graft availability varies by patient ancestry: practical implications for donor selection." Biology of Blood and Marrow Transplantation 23.6 (2017): 965-970.
• Li, Duihong, et al. "Unrelated cord blood transplantation versus haploidentical transplantation in adult and pediatric patients with hematological malignancies-A meta-analysis and systematic review." American journal of blood research 10.1 (2020): 1.
• Ropa, James, et al. "Human hematopoietic stem, progenitor, and immune cells respond ex vivo to SARS-CoV-2 spike protein." Stem cell reviews and reports (2020): 1-13.